klinikai kérdés

a kardiovaszkuláris események magas kockázatának kitett betegek körében a kombinált aszpirin plusz klopidogrél terápia nagyobb védelmet nyújt a kardiovaszkuláris események ellen, mint az aszpirin önmagában?

alsó sor

a kardiovaszkuláris események magas kockázatának kitett betegek körében az aszpirin és a klopidogrél kombinációja nem csökkentette szignifikánsan az mi, a stroke vagy a CV okozta halál arányát. A kombinált kezelés során fokozódott a vérzés.

főbb pontok

Az aszpirin megakadályozza néhány, de természetesen nem az összes kardiovaszkuláris (CV) eseményt a magas kockázatú betegek körében. A CAPRIE és más vizsgálatok igazolták, hogy a P2Y12 receptor gátló klopidogrél tovább csökkentette a cardiovascularis események gyakoriságát. Kombinációs terápia aszpirin plusz klopidogrél sikeresen alkalmazták ACS CURE, CREDO, CLARITY-TIMI, és elkövetni. Nem volt ismert, hogy a kettős vérlemezke-gátló terápia előnyei kiterjednek-e a nem ACS beállításra.

a Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and ischaemiás Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) vizsgálatba 15 603 olyan beteget vontak be, akiknél stabil CAD állt fenn, vagy más módon magas volt a cardiovascularis események kockázata. A betegeket randomizálták aszpirin és klopidogrél kombinációra vagy aszpirin monoterápiára, és prospektív módon követték a cardiovascularis eseményeket, beleértve az MI-t, a stroke-ot vagy a cardiovascularis ok miatt bekövetkező halált. A medián követési idő 2,3 év volt, az mi, a stroke vagy a cardiovascularis eredetű halál összetett kimenetelének aránya hasonló arányban volt megfigyelhető a csoportok között (6,8% vs.7,3%). A kombinált terápiás csoportban fokozódott a vérzés.

a post hoc alcsoport analízisek azt mutatták, hogy a tünetekkel rendelkező betegek körében a cardiovascularis események ritkábban fordultak elő kombinációs kezelés mellett. A kombinációs terápia kevesebb nem halálos kimenetelű stroke-ot eredményezett az aszpirin monoterápiához képest (2,4% vs.1,9%). Nem volt különbség az eredmények között a korábban thrombocyta-gátló kezelésben részesülő és a korábban nem részesülő betegek között.

a gyakorlatban figyelembe kell venni az alacsony dózisú napi aszpirint minden 50 évesnél idősebb felnőttnél, akiknél a CV események kockázati tényezői vannak. Azok a betegek, akik CV-eseményt tapasztaltak az aszpirin monoterápiában, vagy akik aszpirinallergiában szenvednek, részesülhetnek a klopidogrél monoterápiában. Azonban a CHARISMA és más vizsgálatok segítettek létrehozni a kettős thrombocyta-gátlást néhány betegnél, kivéve a szív bypass műtét vagy a koszorúér stent elhelyezése után. A KARIZMÁS betegek alvizsgálata segített alátámasztani azt a hipotézist, miszerint a TIA/stroke utáni kettős vérlemezke-gátló terápia jobb lehet, mint a monoterápia.

Irányelvek

ACCF/AHA CV elsődleges megelőzés (2009, adaptálva)

• napi 75-162 mg aszpirin ajánlott minden koszorúér-betegségben szenvedő beteg számára, kivéve, ha ellenjavallt (1.osztály, a szint)
• napi egyszeri 75 mg klopidogrél ajánlott azoknak a betegeknek, akik intoleránsak vagy allergiásak az aszpirinre (I. osztály, B szint)

AHA CVD és stroke primer megelőzés (2014, adaptálva)

• nem cardio-emboliás ischaemiás stroke-ban vagy TIA-ban szenvedő betegeknél használjon thrombocyta-gátló szereket, nem pedig orális antikoagulációt (I. osztály; a szint).
• az aszpirin (50-325 mg / nap) monoterápia (I. osztály; a bizonyíték szintje) vagy a 25 mg aszpirin és a naponta kétszer 200 mg nyújtott hatóanyagleadású dipiridamol kombinációja (I. osztály; B szint) a TIA vagy ischaemiás stroke utáni kezdeti terápiaként javallt másodlagos megelőzés céljából.
• A klopidogrél (75 mg) monoterápia ésszerű lehetőség a stroke másodlagos megelőzésére aszpirin vagy kombináció helyett aszpirin/dipiridamol (IIA osztály; B szint). Ez az ajánlás az aszpirinre allergiás betegekre is vonatkozik.
• az aszpirin és a klopidogrél kombinációját mérlegelni lehet egy kisebb ischaemiás stroke-ot vagy TIA-t követő 24 órán belüli kezelés megkezdésekor és 90 napig történő folytatásakor (IIb.osztály; B szint). (Új ajánlás 2014-ben frissítés a CHANCE vizsgálat eredményeire válaszul)
• az aszpirin és a klopidogrél kombinációja, amikor kisebb stroke vagy TIA után napokkal vagy évekkel kezdik meg, és 2-3 évig folytatják, növeli a vérzés kockázatát bármelyik szerhez képest önmagában, és nem ajánlott rutin hosszú távú másodlagos megelőzésre ischaemiás stroke vagy TIA után (III.osztály; a szint).

USPSTF aszpirin a CVD megelőzésére (2009, adaptálva)

• erősen ajánlja az aszpirin alkalmazását 45-79 éves férfiaknál, ha a miokardiális infarktus kockázatának csökkentése meghaladja a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatát. (A fokozat)
• erősen ajánlja az aszpirin alkalmazását 55-79 éves nőknél, ha a miokardiális infarktus kockázatának csökkentése meghaladja a gastrointestinalis vérzés GI károsodásának kockázatát. (A fokozat)

ACCP CVD primer és szekunder prevenció (2012, adaptálva)

• a koszorúér-betegség elsődleges megelőzésére alacsony dózisú aszpirin (75-100 mg/nap javasolt kezelés nélkül 50 éves betegeknél tüneti kardiovaszkuláris betegség nélkül. (2B fokozat)

tervezés

• prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat
• n=15 603 klinikailag nyilvánvaló kardiovaszkuláris betegségben vagy több kockázati tényezőben szenvedő beteg
  • klopidogrél plusz aszpirin (n=7802)
  • Placebo plusz aszpirin (n=7801)
• közepes nyomon követés: 28 hónap
• elemzés: kezelési szándék

populáció

felvételi kritériumok

• életkor 45 éves életkor plusz az alábbi feltételek egyike:
  • többszörös atherothromboticus kockázati tényezők
  • dokumentált koszorúér-betegség
  • dokumentált cerebrovascularis betegség
  • dokumentált tüneti perifériás artériás betegség

kizárási kritériumok

• orális antitrombotikus gyógyszerek vagy NSAID-ok hosszú távú szedése
• a klopidogrél terápiára vonatkozó indikációkat állapított meg (például a közelmúltbeli ACS)
• a tervek szerint revaszkularizáción estek át, csak az eljárás után tudtak beiratkozni.

kiindulási jellemzők

az összehasonlítások aszpirin / klopidogrél vs. aszpirin egyedül.

• medián életkor: 64 vs.64 év
• nő: 29,7% vs. 29,8%
• befogadási alcsoport
  • dokumentált érbetegség: 77,7% vs. 78,1%
  • többszörös kockázati tényezők: 21,3% vs. 20,8%
  • egyik csoport sem: 1,0% vs. 1,1%
• kiindulási kábítószer-használat:
  • diuretikum: 48,2% vs. 47,1%
  • nitrát: 23,2% vs. 24,1%
  • béta-blokkoló: 55% vs. 55,7%
  • ACE-gátló: 64% vs. 64,6%
  • ARB: 25,5% vs. 25,9%
  • sztatin: 76,8% vs. 76,9%
  • antidiabetikus gyógyszer: 41,8% vs. 41.5%

beavatkozások

• minden beteg napi 75-162 mg aszpirint kapott
• randomizált, hogy vagy napi 75 mg klopidogrélt vagy placebót kapjon
• minden beteg megfelelő standard terápiát is kapott (pl. sztatinok és béta-blokkolók)
• utánkövetés 1, 3 és 6 hónapban, majd 6 havonta a vizsgálat végéig.

eredmények

az összehasonlítások intenzív terápia vs.standard terápia.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH= 125

másodlagos eredmények

másodlagos hatásossági végpont (myocardialis infarctus, stroke, cardiovascularis okokból bekövetkező halál, vagy instabil angina miatti hospitalizáció, tranziens ischaemiás attack vagy revaszkularizációs eljárás) 16,7% vs.17,9% (RR 0,92; 95% CI, 0,86-0,995; P=0,04)

alcsoport analízis

klinikailag nyilvánvaló atherothrombosis 6,9% vs. 7, 9% (RR 0, 88; 95%, 0, 77-0, 998; p=0, 046)

kritika

a tüneti betegeknél a kettős vérlemezke-ellenes kezelés előnyeit alátámasztó alcsoport-elemzést nem tervezték előre. Ezeket az eredményeket hipotézis-generálónak kell tekinteni, tekintettel implicit elfogultságukra.

finanszírozás

• Sanofi-Aventis és Bristol-Myers Squibb

további olvasmányok

1. Pfeffer M, et al. “Az alcsoportok karizmája és a karizma alcsoportjai.”NEJM 2006; 355: 1744-1746.
2. 2.0 2.1 Levelezés: klopidogrél az atherothrombotikus események megelőzésére. N Engl J Med 2006; 355: 418-421.
3. Hankey G, et al. “A klopidogrél plusz ASA vs. ASA hatása korai TIA és ischaemiás stroke után: a CHARISMA vizsgálat alvizsgálata.”Int J Stroke 2011; 6(1): 3-9.
4. Redberg RF, et al. “ACCF / AHA 2009 teljesítménymérések a szív-és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzésére felnőtteknél.”Az Amerikai Kardiológiai Főiskola folyóirata. 2009;54(14):1364-1405.
5. Kernan WN et al. Irányelvek a stroke megelőzésére stroke-ban és átmeneti ischaemiás attackban szenvedő betegeknél: útmutató az American Heart Association/American Stroke Association egészségügyi szakembereinek. Stroke 2014. 45:2160-236.
6. nemzeti iránymutatás elszámolóház. “Útmutató összefoglaló: aszpirin a szív-és érrendszeri betegségek megelőzésére: U. S. Preventive Services Task Force ajánlási nyilatkozat.”Guideline.gov. Megjelent 2009-06-30. Hozzáférés 2014-09-09.
7. Vandvik PO, et al. “A szív-és érrendszeri betegségek elsődleges és másodlagos megelőzése: antitrombotikus terápia és trombózis megelőzése, 9. kiadás: American College of Chest Physicians bizonyítékokon alapuló klinikai gyakorlati Irányelvek.”Mellkas. 2012;141 (2 sup):e637S-e668S.