I. Károly, spanyol király, választották a megüresedett maradt halála nagyapja, Maximilian. A Szent Római Birodalom gyökerei a nyolcadik század Karoling királyságában voltak, a tizenharmadik század óta pedig a császár megválasztásának joga a hercegek kiválasztására hárult. A császár alkotmányos megválasztása újabb eredetű volt, az 1356-os Aranybullából származik. A tizennegyedik század folyamán három rivális dinasztia-Luxemburg, Habsburg és a Bajor Wittelsbach-a császári trón jogos birtokosát követelte, ezzel Rómát bevonva a konfliktusba és a Pápaellenes polemika alkalmába Padovai Marsiglio és Ockami Vilmos, amelyek mindegyike a Wittelsbach-igénylő, Bajor Ludwig pártfogásába menekült. Az Aranybulla rögzített szabályokat állapított meg a császár megválasztására, kizárva mind a pápai beavatkozást, mind az osztrák és Bajor királyságokat a választásokból. Hét választót nevezett meg, négy világi és három egyházi: a kölni, Trieri és mainzi érsekségek, valamint Szászország (herceg), Brandenburg (őrgróf), Csehország (király) és Rajnai Pfalz (gróf) világi uralkodói.

Maximilian utódjának megválasztása hevesen vitatott volt. I. Ferenc francia, a Valois vonal, jelölt volt, akárcsak VIII. Róma támogatta a Szász Bölcs Frigyes, az egyik választó, hisz abban, hogy megállítja a növekvő Habsburg Család dagályát. Károly maga is a Habsburg család tagja volt, de ő volt a burgundiai hercegné (Hollandia és Észak-Franciaország) anyai unokája, valamint Ferdinánd és Izabella anyai unokája is, akik Kasztíliát és Aragóniát egyetlen spanyol Királyságba egyesítették. Következésképpen nemcsak Spanyolország királya volt, hanem Burgundiát, Ausztriát, sőt a Szicíliai Királyságot is örökölte. Ez I. Ferenc természetes ellenfelévé tette, és Károly Itáliába való behatolásától való félelem miatt a pápa Franciaország oldalára állt a Habsburg király ellen. Károlynak azonban óriási személyes vagyona volt, nem is beszélve a gazdag augsburgi Fugger bankárok támogatásáról, és meg tudta vásárolni a választók többségének támogatását, hogy biztosítsa trónra lépését. Károly és Róma közötti ellenségeskedés folytatódott, ami végül 1527-ben a város kifosztásához és VII. Kelemen pápa bebörtönzéséhez vezetett. Ennek érdekében azonban kénytelen volt foglalkozni az Európát Lutherben megosztó egyházi helyzettel. Aktív szerepet vállalt a helyzet megoldásában, kezdve saját cáfolatától Luther híres beszédéig a Worms-I diéta 1521-ben az 1530-as augsburgi és az 1541-es Regensburgi települési kísérletek tárgyalásának segítéséig, végül támogatva a katolikus királyságokat a protestáns erők elleni katonai akcióban a Schmalkaldic háború 1546-47-ben. Az ottani győzelem a híreshez vezetett Augsburg ideiglenes 1548-ból, amely erőszakkal kereste a két vallási párt megbékélését. Ő felügyelte az ezt követő Vesztfáliai békeszerződést 1555-ben, amely Nyugat-Európa uralkodóinak megadta a ius reformandi-a területük megreformálásának joga, lutheránus vagy katolikus maradás. Károly végül 1556-ban lemondott trónjáról, és visszavonult egy kolostorba, hogy élete hátralévő részét tanulmányozza.