a betegség kimenetele nyolc beteg halálától (öt közülük a diagnózist csak halál után lehetett megállapítani) hét kezelt beteg teljes gyógyulásáig terjedt. Az áttekintett mintában tizenegy betegnél neurológiai és kognitív javulás következett be; a vesefunkciók két betegnél stabilizálódtak. A klinikai tüneteket úgy tekintették, hogy általában reagálnak a kezelésre a Fischer által jelentett kohorszokban et al. és Rosenblatt et al. .

a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) eredményeit tizenhét beteg esetében részletesebben jelentették. A normál agyi képalkotás két tüneti betegnél volt jelen. Az agy térfogatvesztését nyolc betegnél figyelték meg. Az agy fehérállományának elváltozásai hét betegnél voltak jelen, és a periventricularis (majdnem) összefolyó fehérállomány hiperintenzitása a T2 képeken különálló mintának tűnt. A gerincvelő mielin patológiáját négy esetben jelentették, egy esetben spinális infarktusként, három betegnél pedig T2-súlyozott képeken nagy intenzitású jelekként írták le.

az első tünetek és a diagnózis közötti időt tizennyolc esetben említették a jelentések, és három hónaptól 20 évnél hosszabb ideig terjedtek (az adatok nem szerepelnek).

a diagnózis felállításakor az átlagos tHcy 138 km/L volt (n = 31; tartomány: 28-309 km / L; referenciatartomány 5-15), és az összes kezelt betegnél átlagosan 35 (n = 15; 8-169) 6mol/L-re csökkent. Az átlagos Met kezdetben alacsony volt, 11,5 6mol/L (n = 17; tartomány 4-34 mol/L; referenciatartomány 20-45) és 33 mol/L-re emelkedett (n = 11; tartomány 12,7-62 mol/L). A vizelet átlagos MMA-értéke a betegség kialakulásakor 1950 MHz/mmol kreatinin volt (n = 13; tartomány: 118-5558 mmol/mmol kreatinin; referenciatartomány < 10), és a követés során 98 km/mmol kreatininre csökkent (n = 7; tartomány: 5,8-250 km/mmol kreatinin).

a genotípusra vonatkozó információk 42 személy esetében álltak rendelkezésre, beleértve az ebben a cikkben bemutatott három új esetet. A C.271dupa (21%), c.394c > T (21%) és c.609g > a (11%) volt a leggyakoribb mutált allél ebben a késői megjelenésű betegek csoportjában. Homozigozitás a c. 394C > A t mutáció –egy genotípus, amelyről korábban leírták, hogy a későn kialakuló cblC defektushoz kapcsolódik-hét egyedben volt jelen, így ez a leggyakoribb genotípus ebben a populációban. Homozigozitás a c.A 271dupa mutáció, amely a korai kezdetű cblC defektushoz kapcsolódik, csak egyetlen késői kezdetű betegnél volt jelen .

szemléltető, be nem jelentett esetek

1. eset: pszichiátriai tünetek serdülőkorban és Hus felnőttkorban

egy nem rokon családból származó 23 éves portugál férfi 23 éves korában került orvoshoz. A történelem során kiderült, hogy a beteg nővére 18 hónapos korában ismeretlen állapotban halt meg. A betegnek gondjai voltak az iskolában a figyelemhiány és az agresszív viselkedés miatt, és tizennégy éves korában elhagyta az iskolát. Húsz éves korában depressziós epizód és túlzott kábítószer-fogyasztás történt. Huszonkét éves korában pszichiátriai osztályra került “furcsa” viselkedés, szorongás és deperszonalizációs rendellenesség jelei miatt.

felvételkor a beteg egy hónapos kórtörténetében progresszív asthenia és légszomj jelentkezett járás közben, felső hasi fájdalom, csökkent étvágy és 14 kg-os nem kívánt testsúlycsökkenés két hónapon belül. Artériás hipertónia (vérnyomás 200/110 Hgmm) volt jelen, az oftalmoszkópia pedig III.fokozatú retinopathiát mutatott, krónikus hipertóniával kompatibilis vérzéssel. A betegnek soha nem volt látásélessége vagy nystagmusa.

a felvétel laboratóriumi adatai makrocitikus vérszegénységet tártak fel (hemoglobin 73 g/L, átlagos korpuszkuláris térfogat 99.5 fl), magas retikulocitaszint (50,4% o, referenciatartomány 5-15), bőséges fragmentociták és alacsony vérlemezkeszint (88’000/mm3). A karbamid (21, 7 mmol/L, referenciatartomány 2, 8-7, 1) és a kreatinin (523 mmol/L, referenciatartomány 62-106) szignifikánsan emelkedett, míg a fehérjetartalom (56 G/L referenciatartomány 61-79) proteinuria és hemoglobinuria jelenlétében alacsony volt. A vese-és húgyúti ultrahang nem volt figyelemre méltó. Az echokardiográfia markáns koncentrikus bal kamrai hipertrófiát mutatott Közepesen kitágult bal pitvarral. A >250 6mol/L (referenciatartomány 5-15) teljes tHcy-értéke látszólag észrevétlen volt.

másodlagos veseelégtelenséggel és/vagy HUS-val járó malignus hypertonia diagnózisa alapján vérnyomáscsökkentő kezelést kezdtek el. Huszonnégy órával a felvétel után az elektrokardiogram fordított t hullámokat mutatott megnövekedett troponinszint jelenlétében, és a beteget áthelyezték az intenzív osztályra. A vérnyomást még hat vérnyomáscsökkentő gyógyszer egymást követő és kombinált alkalmazása esetén is nehéz volt stabilizálni. Ebben az időben a betegnek két grand mal rohama volt.

a végstádiumú veseelégtelenség 15 napon belül alakult ki, és a vesepótló kezelést megkezdték. A kórházban töltött hat hét után a beteget másodlagos mikroangiopátia, veseelégtelenség, retinopátia és kardiomiopátia malignus hipertónia diagnózisával bocsátották ki.

tizenöt hónappal később, bár klinikailag stabil volt a vesepótló terápiában, a thcy-t a rutin követés részeként mérték, és a koncentráció ismét erősen emelkedett volt, 353 ~ mol/l-rel.a Met (16 ~ mol / L) alacsony volt, és az MMA-t nem értékelték. A cblc defektust tenyésztett fibroblasztokban Met és szerin képződéssel, kobalamin felvétel és koenzim szintézis, valamint propionát beépülés útján bizonyították . A molekuláris genetikai elemzés homozigozitást mutatott a c. 565C > A (p.R189S) missense mutáció a 4.exonban. Ezt a mutációt korábban összetett heterozigozitásban írták le két spanyol, egy nem meghatározott eredetű, késői kezdetű és két portugál, korai kezdetű betegnél .

kezdetben a tHcy-szint 37-66 KB / l volt napi IV OH-Cbl injekciókkal és orális betainnal (16 g/nap), karnitinnel (1 g/nap) és foláttal (5 mg/nap). A következő öt évben a medián tHcy-szint 70 (24-149) volt, a medián vér MMA 18 (ref <0,28), a medián met pedig 28 (néha az optimálisnál kevesebb) volt. Időközben a beteg vesetranszplantáción esett át, és a következő öt évben a vesefunkció stabil volt. A szív morfológiája normalizálódott, de a vérnyomáscsökkentő kezelés három gyógyszer kombinációjával továbbra is szükséges volt. Érdekes módon a pszichoszociális alkalmazkodás és a működés jelentősen javult. A beteg képessé vált a tartós kapcsolat és családi élet fenntartására, a társadalmi kapcsolatok fenntartására és a sikeres szakmai karrier folytatására.

2. eset: Neuropathia, a gerincvelő szubakut és kombinált degenerációja, kognitív károsodás, depresszió és thromboembolia

egy korábban egészséges, huszonhat éves osztrák férfi szimmetrikus szenzomotoros neuropathia klinikai tüneteivel jelentkezett. A család története eseménytelen volt, és nem volt bizonyíték a vérrokonságra. Az állapot progresszív volt, és megállapították az immunmediált neuropathia diagnózisát, és immunszuppresszív kezelést kezdtek. Ennek ellenére az állapot rosszabbodott, és a B12-vitamin hiány alapján myelopathia gyanúja merült fel, különösen akkor, ha a betegnél Subacut thoracalis myelopathia alakult ki hypaesthesiával, a helyzetérzékelés zavarával, kóros reflexmintával és hirtelen járási nehézségekkel 30 éves korában. A myelon MRI vizsgálata alátámasztotta ezt az elképzelést, de az ismételten normális B12-vitamin szérumszint miatt a hipotézist már nem folytatták. Ebben az időben a beteg emellett panaszkodott egy 8 kg-os nem szándékos fogyásról az étvágytalanság miatt; csökkent rövid távú memória, koncentrációs problémák és zavartság. Ezzel párhuzamosan a betegnél mélyvénás trombózis alakult ki, amelyet a bokaízület sérülését követő csökkent fizikai aktivitás elősegített. További vizsgálatok perifériás tüdőembóliát tártak fel, amelyet a protrombin gén heterozigóta mutációjának tulajdonítottak. Néhány hónappal később a progresszív neurológiai és pszichiátriai tünetek miatt a beteget második szakvéleményre áthelyezték egy harmadlagos központba. A neuropathia és myelopathia okozta szenzoros ataxiás járászavar mellett a beteg depresszióval és kognitív károsodással is küzdött, beleértve a lassú mentációt, a memóriazavart, a figyelemhiányt és a végrehajtó károsodást. A metabolikus vizsgálatok szignifikánsan növelték a thcy-t (228-264 ~ mol/L) az alacsony Met-et (7,7 ~ mol/L) és a vizelettel történő MMA-kiválasztódást A kvalitatív analízis során, normál B12-vitamin és holotranszkobolamin szint jelenlétében. A cblc defektust enzimatikus és komplementációs vizsgálatokkal igazolták tenyésztett fibroblasztokon a leírtak szerint . Az MMACHC gén molekuláris genetikai analízise az intron 1-ben (c.82-1g > a), A 4.exonban pedig missense mutációt (c.482g > a) mutatott ki.

OH-Cbl 3-2 mg/hét IM, betain 2-6 g PO/nap, folsav 1-5 mg Po / nap kezelést indítottak, amely a kognitív és pszichiátriai tünetek megszűnését és a myelopathia javulását eredményezte. A biokémiai válasz jelentős volt; a tHcy értékek és az MMA kiválasztás azonnal csökkent, míg a Met meglehetősen alacsony maradt. Ezért az OH-Cbl kezelést heti 3-5 mg IM/ hét adagra igazították, a metionint pedig 2-125 mg/nap adagra egészítették ki. Ezt a sémát követve a beteg széles körben felépült, de a myelopathia maradványai megmaradtak. Fő panaszai az érzékszervi funkciók károsodása és a hypaesthesia a gluteális régióban és főleg az alsó lábakban, miközben a motoros funkciók szinte teljesen helyreálltak. A kiváltott potenciálok jelentős javulást mutatnak, de az axonális károsodás nem oldódik meg. A követés négy éve alatt nem fordult elő trombózis; a vese -, máj-és szívműködés, valamint a látásélesség és az oftalmoszkópia eredményei normálisak voltak. A THcy-koncentrációk 50 és 60 6mol/L között stabilak maradnak, a MET a felső normál tartományban 40 és 50 ~ mol/L között van, és az MMA kiválasztás 65 mmol/mol kreatininre csökkent (referenciatartomány <10).

eset apátia, reverzibilis fehérállomány-rendellenességek, paresis és légzési elégtelenség

egy 34 éves marokkói származású nőt vettek fel a neurológiai osztályra a növekvő apátia, zavartság és tetraparesis értékelésére. A család története nem volt figyelemre méltó, a beteg nem dohányzott, nem ivott alkoholt, vagy tiltott drogokat használt.

gyengeség és bizonytalan, megdöbbentő járás az alsó végtagok ínreflexeinek elvesztésével együtt két évvel korábban fordult elő, amelyet szenzomotoros demyelinizáló polyneuropathiaként azonosítottak. A cerebrospinális folyadék (CSF) analízise normális volt, az antigangliozid antitestek szerológiai vizsgálata negatív volt. Intravénás immunglobulinnal kezelve a beteg figyelemre méltó gyógyulást ért el. A helyreállítási szakaszban szorongásos rendellenességet diagnosztizáltak. A következő 12 hónapban azonban pszichiátriai betegségének besorolását többször felülvizsgálták, és pszichiátriai gyógyszerek különböző kombinációit írták fel.

körülbelül négy héttel a felvétel előtt, Marokkói tartózkodása alatt a beteg abbahagyta pszichiátriai gyógyszereit, és akut kórházba került a neuroleptikus malignus szindrómának megfelelő tünetek miatt. Marokkóból való visszatérése után családja egyre nagyobb letargiát és gyengeséget észlelt, ami képtelenséget okozott az öngondoskodásra és a kommunikációra.

neurofiziológiai vizsgálatok alapján akut axonális polyneuropathiát diagnosztizáltak. Ezenkívül az agy MRI-je a gadolínium beadásával a jel rendellenességeinek nagy területeit tárta fel anélkül, hogy fokozódna, elsősorban mindkét félteke fehérállományát érintve, és kiterjedve a középagy struktúráira. A CSF analízis a laktát, a normál sejtszám, a fehérje és a glükóz minimális emelkedését eredményezte. Az autoimmun betegségek, valamint a fertőző és rosszindulatú daganatokkal összefüggő etiológiák, a szemészeti vizsgálatok és a nehézfémeknek vagy szerves vegyi anyagoknak való kitettség elemzése normális eredményeket mutatott. A hasi fájdalom időszakos epizódja porfiria gyanúját váltotta ki, és a vizelet-és vérvizsgálatok valóban a porfobilinogén és a delta-aminolevulinsav enyhe emelkedését mutatták ki. A hemearginát-kezelést feltételezhetően megkezdték, amíg a porfiria genetikai vizsgálata negatívnak nem bizonyult.

a tüneti kezelés ellenére a beteg állapota a következő négy hétben fokozatosan romlott, ami intubációt és gépi lélegeztetést igénylő légzési elégtelenséget eredményezett. Továbbá kétoldali mélyvénás trombózis fordult elő a profilaktikus subcutan alacsony molekulatömegű heparin következetes alkalmazása ellenére.

a beteget áthelyezték a neurokritikus ellátó egységbe további értékelés céljából. A neuroaxis ismételt MRI-je a jel rendellenességeinek progresszióját mutatta a gerincvelő további bevonásával. A korábbi vizsgálatok szisztematikus áttekintése és a klinikai megjelenés metabolikus vizsgálatot eredményezett, amely a normál szérum B12-vitamin-szint mellett emelkedett plazma tHcy-t (53,3 ~ mol/L), alacsony Met-et (9,6 ~ mol/l) és MMA-uria-t (1168 mmol/mol kreatinin) mutatott ki. A cblC defektust enzimatikus és komplementációs vizsgálatokkal igazolták tenyésztett fibroblasztokban, és az MMACHC mutációs analízis homozigóta mutációt azonosított (c.347 t > C), amelyről korábban számoltak be ,. Megkezdték az intravénás OH-kobalamin injekciókat (1000 Ft) naponta két hétig, majd hetente háromszor a következő négy hétben, majd heti kiegészítéssel. Négyhetes kezelés után az agy és a gerinc MRI-je a fehérállomány rendellenességeinek jelentős csökkenését mutatta, és a tHcy, a Met és az MMA koncentrációk visszatértek a normális szintre. A beteg állapota folyamatosan javult, és le lehetett választani a lélegeztetőgépről. A központilag ható gyógyszerek elválasztása után a beteg képes volt követni a parancsokat, és két hónapon belül segítséget tudott járni. Azonban a tartós neuropszichológiai hiányok, beleértve a zavartságot és az amnéziát, utógondozást igényeltek egy bentlakásos intézményben hat hónapos intenzív neurológiai rehabilitáció után.