cikkek, lásd p 2919, 2931, 2960, 2963 és 2967

Modern reperfúziós kezelés a korai szakaszában az akut miokardiális infarktus, ami tényleg egészen csodálatos, ha szünet gondolni rá, keletkezett egy alapvető megértése koszorúér-trombózis. Lehet, hogy valamikor képesek leszünk helyreállítani a funkciót azoknál a betegeknél is, akik napokban, vagy akár években jönnek a miokardiális infarktus után? Ha valaha is kifejlesztünk olyan biológiai kezeléseket, amelyek a szöveti regeneráció révén helyreállítják a szívműködést, meg kell értenünk az alapokat. Így az, hogy a szív kardiomiocitái hogyan töltik fel magukat, több, mint tudományos kíváncsiság, mert ez az alapvető megértés valószínűleg döntő fontosságú lesz a sikertelen szívek sikeres regenerációs stratégiáinak felépítéséhez.

a Circulation e számában 5 kutatócsoport foglalkozott ugyanazzal a biológiai kérdéssel, és mind ugyanarra a következtetésre jutottak: az Sca-1 sejtfelszíni antigént expresszáló szívsejtek nem válnak jelentős mértékben cardiomyocytákká, hanem endothelsejtekké válnak. Ezek a cikkek egyre több bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy felnőtt emlősökben az új cardiomyocyták már meglévő cardiomyocytákból származnak, ritkán (ha egyáltalán) felnőtt szív őssejtekből.1 ezek az új cikkek azonban nem csak a miokardiális biológia rejtvényének egy darabját adják; együtt, a cikkek perspektívát nyújtanak arról is, hogy a tudomány hogyan halad előre az idő múlásával, hogy mindannyiunk javát szolgálja. Ennek a pontnak a magyarázatához érdemes megfontolni, hogyan kezdődött a felnőtt szív őssejtek fogalma.

a felnőtt őssejtek olyan sejtek, amelyek képesek önmegújulni és differenciálódni 2 különböző sejttípusra. Vannak jól bevált példák felnőtt őssejtek, például a vérképző rendszer, a bél epithelium, a szőrtüsző.2 körülbelül 15 évvel ezelőtt a felnőtt őssejtek izgalmasak voltak az emlősök biológiájának minden területén, jó okokból.3 az embrionális őssejtek használata etikai és vallási okokból rendkívül ellentmondásos volt; ezért úgy tűnt, hogy a felnőtt őssejtek jelentik a megoldást az emberi szövetek regenerálására. George Walker Bush volt az Egyesült Államok elnöke, aki támogatta a felnőtt őssejtkutatást, de ellenezte az embrionális őssejtkutatást.4 felnőtt őssejtet lehet izolálni egy meglévő szövetből (esetleg akár egy kis biopsziát vagy vérmintát is), kibővíteni, majd korlátlan számú beteg saját differenciált sejtjének létrehozására felhasználni. Függetlenül attól, hogy milyen szövet érdekes, a kutatók azonosítani és izolálni akarták a szövet feltételezett endogén felnőtt őssejtjeit.

a rezidens felnőtt szív őssejtek fogalma ezért rendkívül vonzó volt, mert egy ilyen sejt izolálása és kiaknázása elméletileg új autológ sejteket hozhat létre a sérült szívek helyreállítására. Minden beteg lényegében saját kardiomiocita donor lehet. A szív-és érrendszeri kutatók számára a kihívás a felnőtt szív őssejtek megtalálása volt; a sejtek azonosítására szolgáló sejtfelszíni marker nélkül olyan volt, mintha tűt keresne a szénakazalban anélkül, hogy tudná, hogy néz ki egy tű. Így számos kutató természetesen a felnőtt vérképző rendszerhez fordult, amelyben az őssejteken már jól jellemzett sejtfelszíni molekulákat, például a c-kit és az Sca-1 azonosítottak. (A c-kit története önálló életre kelt, és ebben a rövid szerkesztőségben nem lesz részletesen tárgyalva.)

az Sca-1 A Ly6 fehérje szupercsalád tagja; legalább 35 humán és 61 egér Ly6 fehérje van.5 az egér Sca-1 sejtfelszíni fehérje funkciója még nem ismert, és az egér Sca-1 fehérjéjének nincs egyértelmű emberi megfelelője (ortológusa) ; az egér genomjának az Sca-1-et és számos más Ly6 fehérjét kódoló régiója hiányzik az emberi genomból.5 2003-ban Oh et al6 arról számolt be, hogy az Sca-1+ sejteket izolálták az egér szívizomból; ezeket a sejteket tenyészteni lehetett és a látszólagos cardiomyocyták felé irányítani a laboratóriumban. Ezenkívül, amikor a sérült egér szívébe injektálták, az Sca – 1 + sejtek összeolvadtak a cardiomyocytákkal, és cardiomyocytákká differenciálódtak. A sejtek átültetése azonban nem feltétlenül tükrözi endogén természetes szerepüket, ezért Uchida et al7 egy olyan egeret tanulmányozott, amely fluoreszcens fehérjét expresszált olyan sejteken, amelyek valamikor kifejezték az Sca-1-et. A gént expresszáló sejtek megjelölésére géntechnológiával módosított egerek használata lehetővé teszi, hogy idővel kövessük ezeket a sejteket, a Fejlődésbiológiai technika, az úgynevezett “lineage mapping.”Uchida et al arra a következtetésre jutott, hogy az Sca-1-et expresszáló noncardiomyocyták folyamatosan nagy sebességgel generálják a cardiomyocytákat az élet során.7

az Sca-1+ sejtek mint felnőtt szív őssejtek fogalmát eddig a szélesebb tudományos közösség nem vizsgálta meg teljes mértékben. A Circulation e számában 2 eredeti alapkutatási cikk és 3 kutatási levél foglalkozik ezzel a koncepcióval az új egér géntechnológiai technológiával. Neidig et al8 tanulmánya leírja egy gyógyszer által indukálható (tamoxifen, széles körben használják a származás feltérképezéséhez) rekombináz bevezetését az egér genomjába az Sca-1 lókuszon. A rekombináz tamoxifennel történő bekapcsolásával és az Sca-1+ sejtek jelölésével megállapították, hogy az Sca-1+ sejtek endothel sejtekké váltak, nagyon kevés cardiomyocytával jelölve. Vagnozzi et al9 az indukálható rekombináz módszert alkalmazta, és egy konstitutív (mindig bekapcsolt) rekombinázt is létrehozott az Sca-1 lokuszon; azt találták, hogy az Sca-1+ sejtek a fejlődés során, az öregedés során és a sérülést követően a szív érrendszerét generálták, triviális hozzájárulással a cardiomyocyta populációhoz. Egy harmadik tanulmány, Zhang et al,10 genetikailag módosított egereket fejlesztett ki a szív SCA-1+ sejtjeinek azonosítására és nyomon követésére; azt találták, hogy az Sca-1+ sejtek csak az endothel vonalból származnak. Egy negyedik tanulmány Tang et al11 létrehozott egy új egeret az indukálható Cre rekombinázzal, amelyet az Sca-1 fehérjével és a CRE fehérje és az endogén Sca-1 fehérje közötti önhasító peptidszekvenciával hoztak létre; ez a stratégia nem zavarja az Sca-1 fehérje endogén termelését. Tang et al11 megállapította, hogy az Sca-1+ sejtekből nem származnak cardiomyocyták, az Sca-1+ sejtek túlnyomórészt endothel sejteket és fibroblasztokat generálnak. Végül egy ötödik vizsgálat Soonpaa et al12 izolált Sca – 1+ sejteket egerekből, amelyek fluoreszcens riporter fehérjét expresszáltak, és egy második riportert, amely kardiomiocita magokat jelölt; ez lehetővé tette a kutatók számára, hogy az Sca-1 + sejteket sérült szívsejtekbe ültessék át, és meghatározzák, hogy a sejtek kardiomiocitákká váltak-e. Soonpaa et al nem talált cardiomyocytákat az átültetett Sca – 1 + sejtekből.

így, sok különböző technikát alkalmazva számos különböző laboratóriumban, ez az 5 tanulmány azt mutatja, hogy a szív Sca-1+ sejtjei ritkán válnak kardiomiocitákká, és az Sca-1+ szívsejt domináns sorsa endothel sejt lesz (ábra). Visszatekintve nem szabad meglepődnünk, hogy az Sca – 1+ sejtek, valamint a c-kit + sejtek is 13 túlnyomórészt endothel sejtekké válnak a szívben, mert ezeket a markereket hematopoietikus őssejtekben írták le. Az endothel sejtek és a hematopoietikus őssejtek számos markerrel és fejlődési eredettel rendelkeznek.

azok a kutatók, akik eredetileg SCA-1+ sejteket javasoltak felnőtt szív őssejtekként, tettek valami rosszat? Egyáltalán nem. Ezek olyan nyomozók, akik kiemelkedő pályafutásuk során kiemelkedő tudományt folytattak. Ezek a korábbi tanulmányok az akkori legjobb technikákat alkalmazták, és olyan megfigyelésekről számoltak be, amelyek még mindig érvényesek az alkalmazott megközelítésekre. Az endogén Sca-1+ sejtek szerepére vonatkozó kérdés azonban hiányzott, és ez várt az itt tárgyalt vonaltérképezési megközelítésekre. Példaként arra, hogy az új technikák hogyan változtathatják meg a következtetéseket, saját laboratóriumom egy évtizeddel ezelőtt végzett vizsgálatokat, amelyek a felnőtt szív őssejtek fontosságát sugallták, 14 csak később, fejlettebb technológiával fedezték fel, hogy a meglévő kardiomiociták az új miocita generáció elsődleges forrása a felnőtt Emlősök szívében.15 továbbá, bár a keringés e kérdésében végzett vizsgálatok szigorúan kiküszöbölik azt az elképzelést, hogy az Sca-1+ sejtek jelentős cardiomyocytákat generálnak az egérben, nem szüntetik meg annak lehetőségét, hogy a szív Sca-1+ sejtjei hatékonyan manipulálhatók a laboratóriumban. Végül az Sca-1+ endothel medence bővítése új betekintést nyújthat az angiogenezisbe, ezért az Sca-1+ sejteknek vizsgálati területként kell folytatniuk.

összefoglalva, ez az új adatok gyűjteménye azt jelzi, hogy az endogén Sca – 1 + sejtek nem fontos cardiomyocyták forrása felnőtt emlősökben, hozzátéve azt a koncepciót, hogy maguk a cardiomyocyták azok a sejtek, amelyek új cardiomyocytákat generálnak a felnőtt szívben.16 Ez egy olyan eset, amikor az egyik vizsgálócsoport egy másik vizsgálócsoportot tévedésnek bizonyít, vagy új technikák vezetnek az értelmezés megváltozásához? Ez utóbbi a helyzet itt, mert ez eredendően maga a tudomány folyamata, amely egy koncepció konszenzusos megértésére törekszik az akkor elérhető legjobb technológiát alkalmazó iterációkkal. És ezért, meg kell tapsolni a kutatók, akik folytatták a felnőtt őssejt vizsgálatok ebben a kérdésben a keringés, és a kutatók, akik elkezdték a kaland, is. Hosszú távon a tudomány inkább csapatsport, mint egyéni.

lábjegyzetek