3.3 a májgyulladás és a kolesztatikus májkárosodás epesav modulációja
mind a CDCA-t, mind az UDCA-t sok éven át alkalmazták az epekő hatékony feloldására emberi betegeknél (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). Míg a CDCA néhány betegnél enyhe hepatotoxicitást okozhat, az UDCA nagyon jól oldódik, és általában nem mérgező az emberre. Az UDCA-t (ursodiol) az FDA is jóváhagyta a PBC kezelésére, és kimutatták, hogy jelentősen javítja a májteszteket és meghosszabbítja a májtranszplantációhoz szükséges időt ezeknél a betegeknél (Dyson et al., 2015). Ezzel szemben az UDCA nem hatékony a betegek PSC-vel történő kezelésében. A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy az UDCA számos előnnyel járhat, beleértve az epesav-medence csökkent hidrofóbitását, fokozott hepatobiliáris szekréciót, csökkent gyulladást és sejthalált. Nor-ursodeoxikolsav (norUDCA) egy oldallánc-rövidített C23 homológ nak,-nek UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). Nem konjugálható, beadás után kiválasztódik az epébe, a kolangiociták újra felszívódnak, majd visszatérnek a májba. Kimutatták, hogy a norUDCA növelte a bikarbonátot az epében, így a hiperkolerezist. Kimutatták, hogy a norUDCA javította a szklerotizáló cholangitist a cholangiopathia Mdr2 – / – modelljében (Halilbasic et al., 2009).
mint korábban tárgyaltuk, az FXR aktiválása számos előnnyel jár a kolesztatikus májkárosodás enyhítésében. Ezen indokok alapján egy erős FxR agonista obetikólsavat (OCA) teszteltek a kolesztázis kezelésére mind kísérleti állatmodellekben, mind emberekben (Ali, Carey, & Lindor, 2015). Az OCA egy 6-ból álló 6-etil-CDCA származék, amely szelektíven aktiválja az FXR-t ~ 100-szor nagyobb hatékonysággal, mint a CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). A kolesztázis állatmodelljeiben az OCA hatékonyan védett a kolesztatikus májkárosodás és gyulladás ellen (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). A legújabb klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az OCA jelentősen javította a májteszteket PBC-ben szenvedő betegeknél (Hirschfield et al., 2015). Az epesavszintézis csökkentése, az epeáramlás növelése és az epesav méregtelenítésének elősegítése mellett az FXR nemrégiben kimutatták, hogy közvetlenül modulálja az immunválaszt mind a máj, mind az extrahepatikus szövetekben. Az Fxr knockout egerek fokozott májgyulladást mutattak, míg az FXR aktiváció csökkentette a lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott májgyulladást (Wang et al., 2008). Következetesen az FXR aktiváció védett a májkárosodás ellen a krónikus cholangiopathia mdr2 knockout egérmodelljében (Baghdasaryan et al., 2011). Kimutatták, hogy az FXR gyulladáscsökkentő szerepet játszik az extrahepatikus szövetekben is. Például az FXR modulálja a bél immunitását, és kimutatták, hogy az FXR aktiváció csökkenti a gyulladást gyulladásos bélbetegségben (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). Az FXR a vaszkuláris simaizomsejtekben (vsmc) expresszálódik, és az FXR agonisták kimutatták, hogy gátolják a gyulladást a VSMC-ben és lassítják az ateroszklerózis progresszióját az érrendszer gyulladásának csökkentésével (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, ő, et al., 2008). A mögöttes molekuláris mechanizmus, amellyel az FXR modulálja az immunválaszt, még mindig nem teljesen világos. Az FXR aktiváció antagonizálhatja a nukleáris faktor kB (NF-kB) jelátvitelt a gyulladásgátló citokin termelés csökkentésére a májban (Wang et al., 2008). Egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy az FXR makrofágokban expresszálódott, és az FXR elnyomott LPS által indukált proinflammatorikus citokin expresszió aktiválódott, ami az fxr-/− makrofágokban megszűnt (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). VSMC – ben az FXR indukálhatja az SHP-t a ciklooxigenáz 2 és az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz expressziójának gátlására, amelyek szerepet játszanak az érgyulladásban és a VSMC migrációban. Meg kell jegyezni, hogy a kolesztázis mellett az FXR agonista OCA ígéretet mutatott az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) kezelésében is, mind állatkísérletek, mind klinikai vizsgálatok alapján (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). Az OCA javította a lipid-és glükóz homeosztázist, a májenzim-teszteket és az inzulinérzékenységet, ami az FXR szerepének tulajdonítható a lipid-és glükóz homeosztázis, a gyulladás, az inzulinérzékenység és az epesav-metabolizmus szabályozásában (Ali et al., 2015).
A G fehérjéhez kapcsolt tgr5 receptor egy epesavval aktivált membránreceptor (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). A TGR5 aktiváció serkenti az adenilát-ciklázt, az intracelluláris cAMP termelést és a PKA aktivációt. Az epesavak közül az LCA és a 3-keto-LCA a legerősebb TGR5 agonisták, az EC50 értéke kevesebb, mint 1 km. A DCA, a CDCA és a CA szintén aktiválja a TGR5-öt, az EC50 értéke ~ 1,0, 4,4, illetve 7,7 MHz. Annak ellenére, hogy a máj az epesav fő célszerve, a tgr5 nem expresszálódik a hepatocitákban. A tgr5 azonban a májban expresszálódik szinuszos endothel sejtek (Keitel et al., 2007), epehólyag hámsejtek és Kupffer sejtek (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). A TGR5 erősen expresszálódik az ileumban és a vastagbélben (Kawamata et al., 2003) és a nem hagyományos epesav célszervekben, beleértve a fehér és barna zsírszövetet, a lépet, a vesét, a hasnyálmirigyet, a tüdőt, a makrofágokat és a központi idegrendszert (Kawamata et al., 2003). Kimutatták, hogy a tgr5 aktiválása a zsírszövetben, az izomban és a bélben szabályozza a lipid -, glükóz-és energiacserét, és ezáltal javítja a metabolikus homeosztázist (Li & Chiang, 2014). A tgr5 potenciális terápiás célpont lehet a cukorbetegség és a szív-és érrendszeri betegségek kezelésében. A metabolikus szabályozást a TGR5 jelzéssel itt nem tárgyaljuk tovább.
jelenleg nem nagyon világos, hogy a TGR5 hogyan szabályozza az epesav szintézisét és metabolizmusát normál fiziológia alatt. Ugyanakkor arról számoltak be, hogy a TGR5-ből hiányzó egerek csökkentették az epesav-medence méretét (Maruyama et al., 2006), egy hidrofób epesav-összetétel, amely súlyosabb májkárosodást mutatott az epesav táplálásakor vagy az epevezeték ligálásakor (Pean et al., 2013). Tanulmányok kimutatták, hogy a makrofágokban a tgr5 farmakológiai aktiválása gyulladáscsökkentő szerepet játszhat az immunrendszerben, amit a legújabb tanulmányok alátámasztanak, amelyek a tgr5 aktiváció védő szerepét bizonyítják a cholestasis és a NASH (Kawamata et al., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). A TGR5 aktiválása csökkentette az LPS által stimulált proinflammatorikus citokintermelést (Keitel et al., 2008). Az LPS-szel megtámadott tgr5 knockout egereknél magasabb volt a plazma májenzimek és emelkedett citokin expresszió, míg a szelektív TGR5 agonista 23(S)-mCDCA antagonizált LPS-indukált citokin expresszió egérmájban (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). Az érrendszerben a TGR5 aktiválása 6-EMCA vagy INT-777 attenuálta az ateroszklerózist egerekben. Fontos, hogy kimutatták, hogy az INT-777 nem gyengítette az ateroszklerózist a tgr5 knockout egerek csontvelőjével átültetett egerekben, bizonyítva a tgr5 makrofág gyulladáscsökkentő és antiaterogén szerepét. A bélben, ahol a TGR5 erősen expresszálódik, egy tgr5-szelektív agonista védte a bél barrier funkciójának integritását, immunválaszés proinflammatorikus citokin termelés kísérleti colitis modellekben (Cipriani et al., 2011; Yoneno et al., 2013). A Pruritus gyakran társul cholestasissal és epesavszármazékokkal történő kezeléssel. Egy nemrégiben készült tanulmány azt sugallja, hogy a TGR5 közvetíti az epesav által kiváltott viszketést és fájdalomcsillapítást (Alemi et al., 2013). Az epesavak aktiválják a tgr5-et az érzékszervi idegeken, és stimulálják a neuropeptidek felszabadulását a gerincvelőben, amely viszketést és fájdalomcsillapítást közvetít.
