klinikai farmakológia
terápiás dózisokban a chenodiol elnyomja mind a koleszterin, mind a kólsav májszintézisét,fokozatosan helyettesítve az utóbbit és metabolitját, a dezoxikolsavat egy kibővített epesav-medencében. Ezekaz intézkedések hozzájárulnak az epe koleszterin deszaturációjához és a radiolucens koleszterin fokozatos feloldódásáhozgallkövek orális kolecisztográfiával vizualizált epehólyag jelenlétében. A chenodiolnak nincshatása a radiopaque (meszes) epekövekre vagy a radiolucent epe pigment kövekre.
a Chenodiol jól felszívódik a vékonybélből, és felveszi a májba, ahol átalakul az itstaurin és glicin konjugátumokká, és kiválasztódik az epében. A 60-80% – os first-pass hepatikus clearance miatt a chenodiol testkészlete elsősorban az enterohepatikus keringésben található; a chenodiol-kezelés során a szérum és a vizelet epesavszintje nem változik jelentősen.
egyensúlyi állapotban a napi adaghoz közeli mennyiségű chenodiol a vastagbélbe jut, és a baktérium hatására litokolsavvá alakul. A litokolát körülbelül 80% – a ürül a székletben; a theremainder felszívódik és átalakul a májban rosszul felszívódó sulfolithocolil konjugátumokká.A chenodiol-terápia során az epe-litokolát csak kismértékben növekszik, míg a széklet epesavakhárom-négyszeresére nőnek.
a Chenodiol egyértelműen hepatotoxikus számos állatfajban, beleértve a főemlősöket is, a humán dózishoz közeli dózisokban. Bár az elméleti ok a metabolit, a litokolsav, az anestablished hepatotoxin,és az ember hatékony mechanizmussal rendelkezik az anyag szulfatálására és eltávolítására, van némi bizonyíték arra, hogy a bizonyított hepatotoxicitás részben a chenodiol önmagában. A litokolsav hepatotoxicitását biokémiailag és morfológiailag kolesztatikusnak nevezik.Az ember képes a litokolsav szulfát konjugátumainak kialakítására. E képesség eltéréseit az egyének között nem állapították meg jól, és egy nemrégiben közzétett jelentés azt sugallja, hogy azok a betegek, akiknél a chenodiol által indukált szérum aminotranszferáz-emelkedés alakul ki, a litokolsav gyenge szulfátozói(lásd mellékhatások és figyelmeztetések).
általános klinikai eredmények
mind az epe deszaturációja, mind a koleszterin epekövek klinikai feloldódása dózisfüggő. A National Cooperative epekő vizsgálatban (NCGS), amelyben 305 beteg vett részt minden kezelési csoportban, a placebo és a chenodiol napi 375 mg és 750 mg dózisa a bevont betegek 0,8% – ánál, 5,2% – ánál és 13,5% – ánál társult teljes kőfeloldódással a 24 hónapos kezelés során.Az NCGS-ben alkalmazott dózisoknál nagyobb dózisokat alkalmazó, nem kontrollált klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a beiratkozott betegek teljes oldódási aránya 28-38% volt, 13-16 mg/kg/nap testtömegdózisban, legfeljebb 24 hónapig. Egy prospektív vizsgálatban 15 mg/kg/nap, 31% beiratkozott műtéti kockázatú betegek több mint hat hónapig (n = 86) teljes megerősített oldódást értek el.
a chenodiol kezeléssel elért kőoldódási arányok magasabbak azokban az alcsoportokban, amelyek bizonyos előkezelési jellemzőkkel rendelkeznek. Az NCGS-ben a kis {kevesebb, mint 15 mm átmérőjű}radiolucent kövekkel rendelkező betegek esetében a teljes oldódás megfigyelt sebessége körülbelül 20% volt 750 mg/nap. A 13-16 mg/kg/nap dózisú chenodiolt alkalmazó ellenőrizetlen nyomokban a kis radioizotópos kövek esetében a teljes feloldódás aránya 42% és 60% között mozgott. Még magasabb oldódási Arány voltmegfigyelték a kis lebegő kövekkel rendelkező betegeknél. (Lásd alább az úszó vagy a nem úszó köveket).Néhány elhízott beteg és alkalmi normál testsúlyú beteg nem képes elérni az epe deszaturációját még akkor sem, ha a chenodiol dózisa 19 mg/kg/nap ismeretlen okok miatt. Bár az oldódás általában magasabb a chenodiol megnövekedett dózisával, a túl alacsony dózisok a megnövekedett cholecystectomia arányokkal járnak (lásd mellékhatások).
kövek kiújult öt éven belül mintegy 50% – ánál a következő teljes megerősítettfeloldásokat. Bár a chenodiollal végzett ismételt kezelés sikeresnek bizonyult néhány újonnan kialakult kő feloldásában, az ismételt kezelés indikációi és biztonsága nincs pontosan meghatározva. A szérumaminotranszferázszint emelkedése és a hasmenés minden klinikai vizsgálatban figyelemre méltó volt, és dózisfüggő(a teljes információt lásd a mellékhatások és figyelmeztetések részben).
úszó és nem Úszó kövek
a klinikai vizsgálatok egyik fő megállapítása a lebegő és nem Úszó kövek közötti különbség volt, mind a természettudomány, mind a chenodiolra adott válasz tekintetében. A NationalCooperative epekő vizsgálat (NCGS) kétéves lefolyása során a placebóval kezelt, lebegő kövekkel (n = 47) kezelt betegeknél jelentősen magasabb volt az epeúti fájdalom és a kolecisztektómia aránya, mint a nem úszó kövekkel (n =258) (47% versus 27%, illetve 19% versus 4%). A chenodiol-kezelés (750 mg/nap) a placebóval összehasonlítva mind az epefájdalom, mind a kolecisztektómia arányának szignifikáns csökkenésével járt együtt a lebegő kövekkel rendelkező csoportban (27% versus 47%, illetve 1,5% versus 19%). 15 mg/ttkg/nap dózisú, kontrollálatlan klinikai vizsgálatban a kis (15 mm-nél kisebb) floatablestones (n = 10) betegek 70% – ánál volt teljes igazolt oldódás.
az NCGS-ben nem lebegő kövekkel rendelkező betegeknél a chenodiol nem csökkentette az epeúti fájdalmat éshajlamos volt a kolecisztektómia arányának növelésére (8% versus 4%). Ezt a megállapítást inkább 10 mg/kg alatti chenodiol dózisokkal fejezték ki. A chenodiol-kezelés során a cholecystectomia és az aminotranszferáz-emelkedés legmagasabb aránya azon betegek alcsoportjában fordult elő, akiknek a kórelőzményében epeúti fájdalom szerepelt. A kezelés előtti epefájdalommal rendelkező NCGS alcsoport kivételével a dózisfüggő aminotranszferáz-emelkedés és hasmenés azonos gyakorisággal fordult elő úszó vagy nem úszó kövekkel rendelkező betegeknél. A fent említett, nem kontrollált klinikai vizsgálatban a nem úszó kövekkel (n = 59) rendelkező betegek 27% – ánál volt teljes igazolt oldódás, köztük 35% – uknál (kevesebb, mint 15 mm)(n= 40), és csak 11% – uknál nagy, nem úszó kövekkel (n= 19).
az NCGS-be bevont 916 beteg közül 17.6% – uk köveket látott függőleges formában (vízszintes röntgensugár) a festékkel terhelt epe lebegtetésére orális kolecisztográfia segítségével iopánsav. Más kutatók beszámolnakhasonló eredmények. A lebegő köveket ultrahangvizsgálattal nem észlelik festék hiányában. A kémiai elemzés kimutatta, hogy az Úszó kövek lényegében tiszta koleszterin).
egyéb radiológiai és laboratóriumi jellemzők
A Radiolucent köveknek lehetnek a meszesedést képviselő peremei vagy opacitás-központjai. A pigmentkövek és a részlegesen meszesedett radiolucens kövek nem felelnek meg a chenodiolnak. Finom meszesedés néha kimutatható lapos film röntgensugarakban, ha nem nyilvánvalóaz orális kolecisztogramban. A nem lebegő kövek közül a koleszterin kövek sokkal alkalmasabbak, mint a pigmentkövek, hogy sima felületűek legyenek, kevesebb, mint 0,5 cm átmérőjűek, és 10-nél kisebb számban fordulnak elő. Asstone méret száma és térfogata növekszik, a feloldódás valószínűsége 24 hónapon belül csökken.Hemolitikus rendellenességek, krónikus alkoholizmus, biliáris cirrhosis és az epeutak bakteriális inváziójaelhajlik a pigment epekő képződésére. Az elsődleges biliáris cirrhosis pigmentköveinek kell lenniükgyanús betegeknél emelkedett alkalikus foszfátok, különösen, ha pozitív Anti-mitokondriálisantitestek vannak jelen. A mikroszkopikus koleszterin kristályok jelenléte az elszívott epehólyag epében, valamint a koleszterin szuper telítettségének bemutatása az epe lipid elemzésével növeli annak valószínűségét, hogy akövek koleszterin kövek.
beteg kiválasztása
a műtéti kockázat értékelése
a műtét előnye az azonnali és tartós kőeltávolítás,de meglehetősen magas kockázatot hordoz. Néhány betegnél. A kolecisztektomizált betegek körülbelül 5% – ánál maradtünetek vagy megtartott közös csatornakövek. A spektrum a sebészeti kockázat függvényében változik az életkor ésa betegség jelenléte, kivéve a kolelitiazist. A NationalHalothane vizsgálat eredményeinek kiválasztott táblázata (JAMA, 1968, 197:775-778) az alábbiakban látható: a vizsgálat 27 600 kolecisztektómiát tartalmazott.
A jó egészségi állapotú vagy csak mérsékelt szisztémás betegségben szenvedő, 49 év alatti nőknél a legalacsonyabb arány (0,054%); minden kategóriában a férfiak műtéti halálozási aránya kétszerese a nőkének; a commonduct exploration megnégyszerezi az arányokat minden kategóriában; az arányok az élet minden évtizedével emelkednek, és tízszeresére vagy annál nagyobbra nőnek minden súlyos vagy szélsőséges szisztémás betegségben szenvedő kategóriában.
a kezelést igénylő viszonylag fiatal betegeket jobban lehet kezelni műtéttel, mint a Chenodiollal,mivel a chenodiollal történő kezelés, még ha sikeres is, magas a kiújulás aránya, a chenodiol ismételt tanfolyamainak hosszú távú következményei a máj toxicitása, a neoplazia és a megemelkedett koleszterinszint szempontjából nem ismertek.
az éber várakozásnak az az előnye, hogy soha nem lehet szükség terápiára. Csendes vagyminimálisan tüneti kövekkel rendelkező betegek esetében a közepesen súlyos vagy súlyos tünetek vagy epekő szövődmények aránya becslések szerint évi 2% és 6% között van, ami öt év alatt 7% és 27% kumulatív arányhoz vezet.Feltehetően ez az arány magasabb azoknál a betegeknél, akiknek már vannak tünetei.
