mi az a CHD8?

a 14.kromoszóma hosszú karján, a 11.2. pozícióban található CHD8 a kromodomain-helikáz-DNS-kötő fehérje családba tartozik. A CHD8 egy ATP-függő kromatin-remodeling faktort kódol, amely kötődik a caetinon-kateninhez és negatívan szabályozza a Wnt jelátvitelt. A CHD8 szabályozza a gének hálózatának expresszióját, beleértve más autizmus kockázati géneket is, és fontos szerepet játszhat a magzati agy fejlődésében.Az 1,2,3 CHD8 széles körben expresszálódik a felnőtt agyban, de kifejeződése úgy tűnik, hogy a legmagasabb az emberi fejlődés korai prenatális időszakában.

az autizmus relevanciája:

a CHD8 több száz gén között van, amelyek hozzájárulnak az autizmushoz. Ennek a rendellenességnek a jelentős genetikai heterogenitása van, történelmileg, megnehezítette az egyes gének bevonását az autizmus etiológiájába a génfelfedezés hagyományos megközelítéseivel, de a következő generációs szekvenálási technológiák elkezdték feltárni az autizmus genetikai összetettségének egy részét. A teljes eXom szekvenálás alkalmazása nagy autista kohorszokkal lehetővé tette az autizmus nagyon kicsi, ritka változásainak kimutatását a nagy megbízhatóságú kockázati génekben. A CHD8 számos mérföldkőnek számító genetikai kutatás során az autizmus kockázatának vezető jelölt génjeként jelent meg. 209 autista gyermek Exome szekvenálása a Simons Simplex gyűjteményből (SSC) o ‘ Roak et al. csak két génben tárt fel visszatérő funkcióvesztési mutációkat (LOF), amelyek közül az egyik chd8.4 volt egy egyidejű vizsgálatban, Talkowski et al. szekvenált kiegyensúlyozott kromoszóma-rendellenességek (BCA-k) neurodevelopmentális rendellenességekben szenvedő egyének csoportjában, és egyetlen chd8-zavart találtak egy autizmussal diagnosztizált egyénnél.5 módosított molekuláris inverziós szonda (MIP) stratégia alkalmazásával O ‘ Roak et al. célzott 44 jelölt gének 2446 autista egyének SSC talált nyolc egyének visszatérő csonka mutációk CHD8. 6 összességében 0,35% – a SSC résztvevők találtak mutációt CHD8. Ezek a kutatások jelentős bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a CHD8 mutációk részt vesznek az autizmus kockázatában.

jelenleg huszonnégy gén felel meg a nagy megbízhatóságú autizmus kockázati gén Sfari Génkritériumainak. A kutatások becslése szerint a valószínű génromboló mutációk (LGD), beleértve a CHD8-at is, a szimplex autizmus eseteinek körülbelül 10 százalékát teszik ki.

CHD8 fenotípus:

az autizmus klinikai fenotípusa és a genotípus közötti bonyolult kapcsolat jobb megértése érdekében új megközelítéseket javasoltak az autizmus genetikájának tanulmányozására. Az egyik ilyen módszer a “genotípus-első” megközelítés, amelyben az egyéneket specifikus génmutációk alapján azonosítják,és a klinikán átfogó fenotipizálásra kerülnek. Ezt a módszert alkalmazva az autizmusra annak meghatározása érdekében, hogy a CHD8 az autizmus egy specifikus genetikai altípusát képviseli-e, Bernier és kollégái újraszekvenálták a CHD8-at 3730 autista vagy fejlődési késleltetett gyermeknél, és 15 független csonka mutációt azonosítottak. Ezeknek a mutációknak a többsége (13/15) de novo volt, és nem észleltek zavaró mutációkat a nem érintett testvérek nagy kontrollcsoportjában. Nyolc alanyt ezután újra kapcsolatba hoztak, és részt vettek egy átfogó, strukturált jellemzési vizsgálatban.

az ebből a csoportból származó adatokat hét korábbi beteg klinikai jelentéseiből származó információkkal kombinálták. Ennek a kohorsznak a vizsgálatából egyértelmű fenotípusos profil alakult ki. A 15 egyén közül tizenhárom (87 százalék) teljesítette az autizmus szigorú diagnosztikai kritériumait. Az egyének nyolcvan százalékában volt makrocefália, ez az arány lényegesen nagyobb, mint az SSC-résztvevőknél a CHD8 mutációi nélkül. A fej kerületének sebességi adatai a korai orbitális fejnövekedést jelezték a születést követő első két hónapban, a korai gyermekkorban a 97. percentilisnél vagy annál magasabb tartós nagy fejnövekedéssel. Markánsan hasonló és különálló arcvonásokat is megfigyeltek, beleértve a kiemelkedő homlokot, a széles szemeket, a széles orrot, a teljes orrhegyet és a hegyes állát. Az alanyok többsége (80%) emésztőrendszeri problémákról számolt be, elsősorban jelentős székrekedésről. Az alvási problémákat, különösen az elalvási problémákat is gyakran jelentették. A kognitív károsodás nyilvánvaló volt, de széles körben változott, néhány egyén a normál tartományba esett. Kilenc betegnél együtt előforduló értelmi fogyatékosság jelentkezett.

állatkísérletek szintén alátámasztják a chd8 diszruptív mutációinak közös fenotípusát. Mind a zebrafish, mind az egér modellek összefoglalják az emberi fenotípus aspektusait. A CHD8 mutációkkal rendelkező egerekben makrocefália és craniofacialis rendellenességek, valamint tanulási és memóriahiányok vannak jelen.7,8,9 egyes tanulmányok azt találták, hogy ezek a mutáns egerek autizmus-szerű viselkedési jellemzőket mutatnak, amelyek magukban foglalják a szorongást, az ismétlődő viselkedést és a szociális viselkedés enyhe különbségeit. Más egérvizsgálatok nem azonosították ugyanazokat a társadalmi károsodásokat, amelyek tükrözhetik a tanulmányi módszertan különbségeit. A Morphant zebrafish macrocephaly-t fejleszt, és problémái vannak a GI motilitással, hasonlóan a chd8-ban bekövetkező zavarokkal rendelkező embereknél előforduló székrekedéshez.

Az autizmus genetikai altípusainak meghatározására irányuló jövőbeli munka a klinikai fenotípusok specifikus genetikai etiológiákhoz való kötésével segít az autizmus spektrumának finomításában, és lehetővé teszi a kezelések és terápiák célzását.