Cushman tizennyolc éves korában, 1835 áprilisában jelent meg a bostoni Tremont Színházban. Ezután New Orleansba ment, ahol egy évadon keresztül sikeresen fellépett, majd visszatért New Yorkba, hogy a Bowery Színházzal kötött szerződés alapján cselekedjen. Rave kritikákat szerzett Albany, New York Lady Macbeth alakításáért.
1839-re húga, Susan Webb Cushman színésznő lett, és 14 éves korában elhunyt feleségül vette Nelson merrimant. A férje elhagyta őt, amikor terhes volt, Charlotte pedig a húgát gondozta. A két nővér arról vált híressé, hogy együtt játszották a Rómeó és Júliát, Charlotte pedig Rómeót, Susan pedig Júliát.1843-ban Cushman romantikus kapcsolatba került Rosalie Sully-val, Thomas Sully művész lányával. 1844-re a romantika véget ért. Külföldre utazott, Színházban játszott, Sully nem sokkal később meghalt. 1844 körül nagyon közel állt Anne Hampton Brewster íróhoz, de Brewster testvérének társadalmi nyomása azt jelentette, hogy el kellett válniuk. Brewster 1849-ben levelekben emlékezett vissza idilli együtt töltött idejükre. Végül otthagyta Cushman portréját Thomas Sully hagyatékként a Philadelphiai Könyvtár.
1848-ban ismerkedett meg Matilda Hays újságíróval, íróval és részmunkaidős színésznővel. A két nő közeli barátok lettek, és rövid idő és némi levelezés után viszonyba keveredtek. A következő tíz évben a kettő szinte folyamatosan együtt lesz. Az öltözködésükről váltak ismertté, Európában pedig nyilvánosan párként ismerték őket.
1849-ben Cushman visszatért az Egyesült Államokba, és 1852-re úgy döntött, hogy visszavonul a színpadról. Hays-nél lakott Rómában, Olaszországban. Egy amerikai emigráns közösségben kezdtek el élni, főleg az akkori sok Leszbikus művészből és szobrászból. Cushman ismertségét arra használta fel, hogy népszerűsítse Edmonia Lewis afroamerikai/indián szobrász munkáit, aki közeli barátja lett, és akinek munkáját Cushman nagyon csodálta.
1854-ben Hays elhagyta Cushmant Harriet Hosmer szobrászért, amely féltékeny interakciók sorozatát indította el a három nő között. Hays végül visszatért Cushmanhoz, de a feszültség közte és Cushman között soha nem oldódott meg. 1857 végére Cushman titokban kapcsolatban állt Emma Stebbins szobrásszal. Egy éjszaka, miközben Cushman jegyzetet írt, Hays belépett rá. Gyanítva, hogy a jegyzet Stebbinsnek szól, Hays követelte, hogy lássa. Bár Cushman azt állította, hogy a jegyzet nem Stebbinsnek szól, nem volt hajlandó megmutatni Hays-nek. Az ezt követő veszekedés robbanásveszélyes volt. Hays feldühödött, és elkezdte üldözni Cushmant a ház körül,minden alkalommal ököllel ütötte. A kapcsolat azonnal véget ért, Hays elköltözött. Ezután beperelte Cushmant, kijelentve, hogy saját karrierjét áldozta fel Cushman karrierjének támogatására, ezért bizonyos fizetést kellett fizetnie. Cushman ismeretlen összeget fizetett neki, és a két nő örökre elvált egymástól.
Emma Stebbins nem sokkal a szakítás után költözött a Cushmanhoz. Cushman néhány hónappal később rövid turnéra utazott Amerikába. Bár Cushman azt állította, hogy stebbinsnek szentelte magát, nem sokkal azután, hogy kapcsolatba lépett Stebbins-szel, kapcsolatba került egy másik nővel. Cushman találkozott egy 18 éves színésznővel, Emma Crow-val, Wayman Crow lányával, és beleszeretett. A két nő viszonyt kezdett, Cushman pedig gyakran “kis szeretőmnek”nevezte.
Olaszországba való távozása előtt Cushman búcsúelőadást ajánlott fel a Washington Színházban Hamlet címszerepében. A megjelenését hirdető poszter “hölgyként írja le, akit általánosan elismertek a legnagyobb élő tragikus színésznőnek”.
amikor Cushman visszatért Olaszországba, Crow követte. Nem sokkal azután, hogy megérkezett Olaszországba, Crow felkeltette Cushman unokaöccse, Ned Cushman figyelmét. 1861 áprilisában Ned Cushman és Emma Crow összeházasodtak.művészekkel, írókkal és politikusokkal barátkozott, amikor Washingtonba érkezett. az 1860-as években gyakran tartózkodott William Seward külügyminiszter otthonában, akivel nagyon közeli barátok voltak. 1861 júliusában Seward bemutatta Abraham Lincoln elnöknek, aki elmondta neki, hogy Macbeth a kedvenc Shakespeare-darabja, és reméli, hogy egy nap Lady Macbeth szerepében láthatja. 1863-ban ismét visszatért az Egyesült Államokba, többször megjelent az Egészségügyi Bizottság javára. Lincoln látta fellépni Macbeth októberben a Grover Színházban a családjával. Élete utolsó hat évében Cushman figyelemre méltó drámai olvasó képességet fejlesztett ki, Shakespeare jeleneteit, ballada költészetét, dialektus verseit és humoros darabjait olyan sikerrel adta, amely nem kevésbé határozott, mint korábbi drámai diadalai. 1871-ben, miután Európában tartózkodott, olvasóként folytatta karrierjét az Egyesült Államokban, számos drámai elkötelezettség teljesítése mellett.
búcsú megjelenését legalább hét alkalommal jelentették be annyi különböző év alatt. Utolsó fellépése New Yorkban a Booth színházban volt, ahol Lady Macbeth szerepét játszotta. Vett egy hasonló demonstratív búcsút az azonos jellegű Philadelphiában és más városokban, és karrierje zárt Bostonban, a Globe Theatre, május 15-én 1875. Rochesterben, Buffalóban és Syracuse-ban tett olvasókörútja után nagy vagyonnal visszavonult Newport-i villájába, ahol végső betegségével ragadta el. Októberben Bostonba ment, és orvosi kezelés alá helyezte magát.
