1838-ban, bár még nem volt tapasztalt haditengerészeti tiszt, Wilkes tapasztalt volt a tengeri felmérési munkában, és polgári tudósokkal dolgozott. Ezen a háttéren parancsot kapott a kormány expedíciójának feltárására”… a Déli-óceán felfedezése és felmérése céljából,… hogy megállapítsuk az összes kétséges sziget és zátony létezését, hogy felfedezzük és pontosan rögzítsük azoknak a helyzetét, amelyek hajóink pályáján vagy annak közelében vannak abban a negyedben, és elkerülték a tudományos navigátorok megfigyelését.”Az amerikai felfedező századot a Kongresszus 18. május 1836-I törvénye engedélyezte.

a felfedező expedíció, közismert nevén a” Wilkes-expedíció”, magában foglalta a természettudósokat, botanikusokat, egy mineralógust, taxidermistákat, művészeket és filológusokat, és a USS Vincennes (780 tonna) és a USS Peacock (650 tonna), a brig USS Delfin (230 tonna), a raktárhajó USS Relief, és két szkúner, USS Sea sirály (110 tonna) és USS Flying Fish (96 tonna).

induló Hampton Roads augusztus 18, 1838, az expedíció megállt a Madeira-szigetek és Rio de Janeiro; látogatott Tierra del Fuego, Chile, Peru, a Tuamotu szigetcsoport, Szamoa, és Új-Dél-Wales; Sydney hajózott az Antarktisz-óceán December 1839-ben számolt be a felfedezés “egy antarktiszi kontinens nyugatra a Balleny-szigetek”, amelynek látta a part január 25-én, 1840. 1500 mérföldnyi Antarktiszi partvonal feltérképezése után az expedíció meglátogatta a Fidzsi-szigeteket és a Hawaii-szigeteket. Fidzsi-szigeteken az expedíció elrabolta Ro Veidovi főnököt, aki amerikai bálnavadászok legénységének meggyilkolásával vádolta. 1840 júliusában két tengerészt, akik közül az egyik Wilkes unokaöccse, Wilkes Henry Midshipman volt, megölték, miközben ételt cseréltek a Fidzsi-szigeteken Malolo-sziget. Wilkes megtorlása gyors és súlyos volt. Egy Malolo-Szigeti idős ember szerint közel 80 Fidzsi halt meg az incidensben.

1840 decemberétől 1841 márciusáig több száz bennszülött Hawaii hordárt és sok emberét alkalmazta, hogy egy ingát a Mauna Loa csúcsára szállítsanak a gravitáció mérésére. A meglévő nyomvonal használata helyett a saját útját lángolta, sokkal tovább tartott, mint amire számított. A hegyi körülmények az Antarktiszra emlékeztették. Legénysége közül sokan hóvakságot, magassági betegséget és lábsérüléseket szenvedtek a cipő viselése miatt.

felfedezte Észak-Amerika nyugati partját, beleértve a Juan de Fuca-szorost, a Puget Soundot, a Columbia folyót, a San Francisco-öblöt és a Sacramento folyót, 1841-ben.

ő tartotta az első amerikai függetlenség napja ünnepség nyugatra a Mississippi folyó Dupont, Washington július 5, 1841.

Az Egyesült Államok felfedező expedíciója áthaladt az Ellice-szigeteken, és 1841-ben meglátogatta Funafutit, Nukufetau-t és Vaituput. Az expedíció visszatért útján a Fülöp-szigeteken, a Sulu szigetcsoport, Borneo, Szingapúr, Polinézia és a Jóreménység foka, elérve New York június 10-én, 1842.

miután teljesen körbevette a bolygót (ez volt az utolsó teljes vitorlázású tengeri küldetése), Wilkes mintegy 87 000 mérföldet tett meg, és két hajót és 28 embert veszített. Wilkes-t hazatérése után hadbíróság elé állították egyik hajójának elvesztése miatt a Columbia River bar, beosztott tisztjeivel való rendszeres rossz bánásmód, tengerészei túlzott megbüntetése miatt. A fő tanú ellene volt hajó doktor Charles Guillou.Minden vád alól felmentették, kivéve a századában lévő emberek illegális büntetését. Rövid ideig a parti felméréshez csatolták, de 1844-től 1861-ig elsősorban az expedíció jelentésének elkészítésével foglalkozott.

elbeszélése az Egyesült Államok felfedező expedíciójáról (5 kötet és egy atlasz) 1844-ben jelent meg. Szerkesztette az expedíció tudományos jelentéseit (19 kötet és 11 atlasz, 1844-1874), és a Vol. Xi (meteorológia) és Vol. XXIII (Vízrajz).Alfred Thomas Agate, metsző és illusztrátor, az expedíció kijelölt portréja és botanikus művésze volt. Munkáját az Egyesült Államok felfedező expedíciójának elbeszélésének illusztrálására használták.

az elbeszélés sok érdekes anyagot tartalmaz a szokásokról, a szokásokról, a politikai és gazdasági körülményekről sok helyen, amelyek akkor még kevéssé ismertek voltak. Wilkes 1841-es térképe a Oregon terület előre datált John Charles Fremontelső Oregoni nyomvonal pathfinder expedíció vezette Kit Carson 1842 folyamán.további értékes hozzájárulások voltak James Dwight Dana három jelentése a Zoofitákról (1846), a geológiáról (1849) és a rákokról (1852-1854). Sőt, az expedíciós tudósok által visszahozott példányok és tárgyak végül megalapozták a Smithsonian Intézet gyűjteményét. Számos rövidebb cikk és jelentés mellett Wilkes megjelentette a Nyugat-Amerika főbb tudományos munkáit, köztük Kaliforniát és Oregont 1849-ben, valamint a Voyage round the world: átfogó az Egyesült Államok elbeszélésének fő eseményei felfedező expedíció egy kötetben: százhetvennyolc metszettel ábrázolva a fán 1849-ben, és a szelek elmélete 1856-ban.