a következő súlyos mellékhatásokat jelentették a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, amelyeket részletesebben a címkézés más szakaszaiban tárgyalnak:

• neuropszichiátriai nemkívánatos események, beleértve az öngyilkosságot
• görcsrohamok
• kölcsönhatás alkohollal
• véletlen sérülés
• cardiovascularis események
• somnambulismus
• angioödéma és túlérzékenységi reakciók
• súlyos bőrreakciók

a placebo-kontrollos premarketing vizsgálatokban a Chantix-szel kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos események (>5% és kétszerese a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt aránynak) hányinger, rendellenes (élénk, szokatlan vagy furcsa) álmok, székrekedés, flatulencia és hányás volt.

a kezelés nemkívánatos események miatti megszakításának aránya a naponta kétszer 1 mg-ot kapó betegeknél 12% volt a Chantix esetében, míg a placebónál 10% volt a három hónapos kezelés során végzett vizsgálatokban. Ebben a csoportban a Chantix-szel kezelt betegeknél a placebónál magasabb megszakítási arányok a következők voltak: hányinger (3% vs.0,5% a placebo esetében), álmatlanság (1,2% vs. 1,1% a placebo esetében) és rendellenes álmok (0,3% vs. 0,2% a placebo esetében).

a dohányzásról való leszokás, kezeléssel vagy anélkül, nikotinelvonási tünetekkel jár, és összefüggésbe hozható a mögöttes pszichiátriai betegség súlyosbodásával is.

klinikai vizsgálati tapasztalatok

mivel a klinikai vizsgálatokat nagymértékben eltérő körülmények között végzik, a gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat.

a Chantix premarketing fejlesztése során több mint 4500 alany kapott Chantix-et, több mint 450-et kezeltek legalább 24 hétig és körülbelül 100-at egy évig. A legtöbb vizsgálati résztvevőt 12 hétig vagy annál rövidebb ideig kezelték.

a Chantix-kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatás a hányinger, amely az ajánlott adaggal kezelt betegek 30% – ánál fordult elő, szemben a hasonló placebót szedő betegek 10% – ával.

a 3 .táblázat a Chantix és a placebo mellékhatásait mutatja a 12 hetes fix dózisú premarketing vizsgálatokban, az első héten végzett titrálással. A nemkívánatos eseményeket a szabályozói tevékenységekre vonatkozó orvosi szótár (MedDRA, 7.1-es verzió) segítségével kategorizálták.

A MedDRA magas szintű csoportba tartozó kifejezéseket (HLGT) soroljuk fel a betegek 5% – ánál a Chantix napi kétszer 1 mg-os dózisú csoportjában, és gyakrabban, mint a placebo csoportban, valamint az alárendelt preferált kifejezéseket (PT), amelyeket a Chantix betegek 1% – ánál jelentettek (és legalább 0, 5% – kal gyakrabban, mint a placebót). Szorosan kapcsolódó preferált kifejezések, mint az’ álmatlanság’,’ kezdeti álmatlanság’,’ Közép álmatlanság’,’ kora reggeli ébredés ‘ voltak csoportosítva, de az egyes betegek, akik két vagy több csoportosított eseményről számoltak be, csak egyszer számítanak.

3. táblázat: A fix dózisú, Placebo-kontrollos vizsgálatokban a kezelés során kialakuló gyakori mellékhatások ( % ) (HLGT – k a betegek 5% – a az 1 mg naponta kétszer Chantix csoportban, és gyakrabban, mint a Placebo csoportban és pt 6% az 1 mg naponta kétszer Chantix csoportban, és 1 mg naponta kétszer Chantix legalább 0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

a hosszabb távú premarketing vizsgálatok során a mellékhatások általános mintázata és gyakorisága hasonló volt a 3.táblázatban leírtakhoz, bár a leggyakoribb események közül többet a hosszú távú kezelésben részesülő betegek nagyobb hányada jelentett (pl. hányingert jelentettek a betegek 40%-ánál egy egyéves vizsgálatban naponta kétszer 1 mg Chantix-szel kezelték, szemben a placebóval kezelt betegek 8%-ával).

Az alábbiakban felsoroljuk azokat a kezelésből eredő nemkívánatos eseményeket, amelyeket a Chantix-szel kezelt betegek jelentettek az összes premarketing klinikai vizsgálat során, és amelyeket 18 placebo-kontrollos pre-és posztmarketing vizsgálat összesített adatai alapján frissítettek, amelyekben körülbelül 5000 vareniklinnel kezelt beteg vett részt. A nemkívánatos eseményeket A MedDRA 16.0 verziójával kategorizálták. A felsorolás nem tartalmazza azokat az eseményeket, amelyek már szerepelnek az előző Táblázatokban vagy másutt a címkézésben, azokat az eseményeket, amelyek esetében a kábítószer-ok távoli volt, azokat az eseményeket, amelyek annyira általánosak voltak, hogy nem voltak informatívak, és azokat az eseményeket, amelyekről csak egyszer számoltak be, amelyek nem voltak jelentős valószínűséggel akut életveszélyesek.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek. Ritka: vérszegénység, lymphadenopathia. Ritka: leukocytosis, splenomegalia, thrombocytopenia.

szívbetegségek. Ritka: angina pectoris, miokardiális infarktus, szívdobogás, tachycardia. Ritka: akut koszorúér-szindróma, aritmia, pitvarfibrilláció, bradycardia, szívlebegés, cor pulmonale, koszorúér-betegség, kamrai extrasystolék.

a fül és a Labyrinthus betegségei. Ritka: tinnitus, vertigo. Ritka: süketség, Meniere-kór.

endokrin betegségek és tünetek. Ritka: pajzsmirigy rendellenességek.

szembetegségek. Ritka: kötőhártya-gyulladás, szemirritáció, szemfájdalom, homályos látás, látásromlás.

ritka: átmeneti vakság, szürkehályog subcapsularis, szemszárazság, éjszakai vakság, okuláris érbetegség, fotofóbia, üvegtesti úszók.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Ritka: emelkedett izomenzimszint, kóros vizeletelemzés.

anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek. Ritka: diabetes mellitus, hipoglikémia. Ritka: hyperlipidaemia, hypokalaemia.

a csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei. Gyakori: arthralgia, hátfájás, myalgia. Ritka: ízületi gyulladás, izomgörcs, mozgásszervi fájdalom. Ritka: myositis, osteoporosis.

idegrendszeri betegségek és tünetek. Gyakori: figyelemzavar, szédülés. Ritka: amnézia, görcsök, migrén, parosmia, syncope, tremor. Ritka: egyensúlyzavar, cerebrovaszkuláris baleset, dysarthria, mentális károsodás, sclerosis multiplex, VII.idegbénulás, nystagmus, pszichomotoros hiperaktivitás, pszichomotoros képességek károsodása, nyugtalan láb szindróma, érzékszervi zavar, átmeneti ischaemiás roham, látótérhiba.

Pszichiátriai kórképek. Ritka: disszociáció, csökkent libidó, hangulatváltozások, rendellenes gondolkodás. Ritka: bradyphrenia, dezorientáció, eufórikus hangulat.

vese-és húgyúti betegségek és tünetek. Ritka: nocturia, pollakiuria, vizelet rendellenesség. Ritka: nephrolithiasis, polyuria, akut veseelégtelenség, húgycső szindróma, vizeletretenció.

a nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek. Gyakori: menstruációs zavar. Ritka: merevedési zavar. Ritka: szexuális diszfunkció.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek. Gyakori: légzési rendellenességek. Ritka: asztma, orrvérzés, allergiás rhinitis, felső légúti gyulladás. Ritka: mellhártyagyulladás, tüdőembólia.

a bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei. Ritka: akne, száraz bőr, ekcéma, erythema, hyperhidrosis, urticaria. Ritka: fényérzékenységi reakció, psoriasis.

Érbetegségek és tünetek. Ritka: hőhullám. Ritka: thrombosis.

a Chantix-et a forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban is tanulmányozták, beleértve:

• (1) krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeken végzett vizsgálat,
• (2) általában egészséges betegeken végzett vizsgálat (hasonlóan a premarketing vizsgálatokhoz), amelyben a kezelés 8. és 35. napja között választhattak kilépési dátumot (“alternatív leszokási dátum utasítás”),
• (3) olyan betegeken végzett vizsgálat, akiknek a korábbi Chantix-kezelés során nem sikerült abbahagyniuk a dohányzást, vagy akik a kezelés után visszaestek (“újrakezelési vizsgálat”),
• (4) stabil kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeken végzett vizsgálat,
• (5) stabil schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegeken végzett vizsgálat,
• (6) major depresszív zavarban szenvedő betegeken végzett vizsgálat,
• (7) posztmarketing neuropszichiátriai biztonságossági vizsgálat olyan betegeken, akiknek kórtörténetében nem szerepelt pszichiátriai rendellenesség, vagy akiknek kórtörténetében szerepelt, és
• (8) olyan betegeken végzett vizsgálat, akik nem voltak képesek vagy hajlandóak hirtelen leszokni, és akiket arra utasítottak, hogy fokozatosan hagyják abba (“fokozatos megközelítés a dohányzásról való leszokáshoz”).

a COPD-ben szenvedő betegek vizsgálatában, az alternatív leszokás dátuma utasítás vizsgálatban és a fokozatos megközelítés a dohányzásról való leszokáshoz vizsgálatban a mellékhatások hasonlóak voltak a premarketing vizsgálatokban megfigyeltekhez. Az ismételt kezelés során a gyakori nemkívánatos események profilja hasonló volt a korábban bejelentetthez, de emellett a vareniklinnel kezelt betegek gyakran jelentettek hasmenést (6% vs.4% a placebóval kezelt betegeknél), depressziós hangulati zavarokat és zavarokat (6% vs. 1%), valamint egyéb hangulati rendellenességeket és zavarokat (5% vs. 2%).

a stabil szív-és érrendszeri betegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a premarketing vizsgálatokhoz képest több típusú és nagyobb számú cardiovascularis eseményt jelentettek. A kezelés során kialakuló (kezelés után vagy 30 nappal a kezelés után) cardiovascularis események gyakorisággal, 1% – kal jelentkeztek a vizsgálat bármelyik kezelési csoportjában, a következők voltak:

a vizsgálat 52 hete alatt bekövetkezett haláleseteket és súlyos cardiovascularis eseményeket (kezelés alatt álló és nem kezelés alatt álló) egy vak, független bizottság állapította meg. A következő, kezeléssel összefüggő, megítélt események 1% – os gyakorisággal fordultak elő mindkét kezelési csoportban:

• nem halálos MI (1, 1% vs.0, 3% a vareniklin és placebo esetén), és
• hospitalizáció angina pectoris esetén (0, 6% vs. 1, 1%).

a kezelés nélküli követés során 52 hétig a megítélt események a következők voltak:

a koronária revaszkularizációt igénylő betegek egy része átesett az eljáráson a nem halálos MI kezelésének részeként és angina kórházi kezelése. Cardiovascularis halálozás a betegek 0,3% – ánál fordult elő a vareniklin karon és 0-nál.A placebo csoportban a betegek 6%-a az 52 hetes vizsgálat során.

stabil skizofréniában vagy skizoaffektív rendellenességben szenvedő betegek vizsgálatában 128 antipszichotikus gyógyszert szedő dohányost randomizáltak 2:1 arányban vareniklinre (naponta kétszer 1 mg) vagy placebóra 12 hétig, 12 hetes nem gyógyszeres követéssel. A vareniklint szedő betegeknél a leggyakoribb nemkívánatos események a következők voltak:

• hányinger (24% vs.14, 0% a placebo mellett),
• fejfájás (11% vs. 19% a placebo mellett) és
• hányás (11% vs. 9% a placebo mellett).

a jelentett neuropszichiátriai nemkívánatos események közül az álmatlanság volt az egyetlen esemény, amely mindkét kezelési csoportban a betegek 5% – ánál fordult elő, magasabb arányban a vareniklin csoportban, mint a placebo csoportban (10% vs.5%). Ezek a gyakori és neuropszichiátriai nemkívánatos események a kezelés során vagy a vizsgálati gyógyszer utolsó dózisát követő 30 napon belül jelentkeztek. A szkizofrénia egyik kezelési csoportban sem romlott következetesen, a pozitív és negatív szindróma skálán mérve. A Simpson-Angus minősítési skálán mérve nem volt általános változás az extra-piramis jelekben. A Columbia-Suicide Severity Rating Scale-t a kezelés megkezdésekor és a klinikai látogatások során alkalmazták a kezelés és a kezelés nélküli utánkövetési fázisok során.

a betegek több mint felének volt egy életen át tartó öngyilkossági magatartása és/vagy gondolata (62% a vareniklinnel szemben, 51% a placebóval szemben), de a vizsgálat megkezdésekor a vareniklinnel kezelt csoportban egyetlen beteg sem számolt be öngyilkossági viselkedésről és/vagy gondolatokról, szemben a placebo csoportban egy beteggel (2%). Öngyilkossági magatartást és/vagy gondolatokat a vareniklinnel kezelt betegek 11%-ánál és a placebóval kezelt betegek 9%-ánál jelentettek a kezelési fázisban.

a kezelés utáni fázisban öngyilkossági magatartásról és / vagy gondolatokról számoltak be a vareniklin-csoportban a betegek 11% – ánál és a placebo-csoportban a betegek 5% – ánál. A követési fázisban öngyilkossági magatartásról és gondolatokról beszámoló betegek közül sokan nem számoltak be ilyen tapasztalatokról a kezelési fázisban.

azonban egyik kezelési csoportban sem merült fel új öngyilkossági gondolat vagy viselkedés röviddel (egy héten belül) a kezelés abbahagyása után (ez a jelenség a forgalomba hozatalt követő jelentésekben szerepel). Nem voltak befejezett öngyilkosságok. Volt egy öngyilkossági kísérlet egy vareniklinnel kezelt betegnél. Az ebből az egyetlen dohányzásról való leszokásról szóló vizsgálatból rendelkezésre álló korlátozott adatok nem elegendőek a következtetések levonásához.

a major depresszív zavarban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a vareniklint szedő betegeknél a leggyakoribb nemkívánatos események (10%, 6%, 10%) a következők voltak:

• hányinger (27% vs.10% a placebo mellett),
• fejfájás (17 vs. 11%),
• szokatlan álmok (11% vs. 8%),
• álmatlanság (11% vs. 5%) és
• ingerlékenység (11% vs. 5%),
• 11% vs. 8%).

ezenkívül a következő pszichiátriai nemkívánatos eseményeket jelentették a betegek 2% – ánál mindkét kezelési csoportban (vareniklin vagy placebo):

a vareniklinnel kezelt betegeknél nagyobb valószínűséggel számoltak be az ellenségeskedéssel és agresszióval összefüggő különböző események egyikéről, mint a placebóval kezelteknél (3% vs.1%). A pszichiátriai skálák nem mutattak különbséget a vareniklin és a placebo csoport között, és a depresszió összességében nem romlott a vizsgálat során egyik kezelési csoportban sem. Az öngyilkossági gondolatokkal és/vagy viselkedéssel rendelkező betegek százalékos aránya hasonló volt a vareniklin és a placebo csoportban a kezelés alatt (6% és 8%) és a nem-kezelés után (6% és 6%). A placebo-csoportban egy esetben történt szándékos önsérülés/lehetséges öngyilkossági kísérlet a kezelés alatt (73.nap). Az öngyilkosság nem zárható ki egy olyan alanynál, aki tiltott kábítószerek túladagolásában halt meg 76 nappal a vareniklin csoportban a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.

azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében nem szerepelt pszichiátriai rendellenesség, vagy akiknek kórtörténetében szerepelt, a vareniklinnel kezelt betegeknél a leggyakoribb nemkívánatos események hasonlóak voltak a premarketing vizsgálatokban megfigyeltekhez. A vareniklinnel kezelt betegek 10% – ánál jelentett nemkívánatos események a teljes vizsgálati populációban a hányinger (25% vs.7% a placebo mellett) és a fejfájás (12% vs. 10% a placebo mellett) voltak.

ezenkívül a következő pszichiátriai nemkívánatos eseményeket jelentették a betegek 2% – ánál, mindkét kezelési csoportban (vareniklin vs.placebo) kohorszonként. A nem pszichiátriai kohorsz esetében ezek a nemkívánatos események

a pszichiátriai kohorsz esetében ezek a nemkívánatos események a következők voltak:

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

a következő nemkívánatos eseményeket jelentették a Chantix engedélyezés utáni alkalmazása során. Mivel ezeket az eseményeket bizonytalan méretű populációból önként jelentik, nem lehet megbízhatóan megbecsülni gyakoriságukat, vagy ok-okozati összefüggést megállapítani a gyógyszer expozíciójával.

azoknál a betegeknél, akik a Chantix szedése alatt próbáltak leszokni a dohányzásról, a következőket jelentették:

• depresszió,
• mánia,
• pszichózis,
• hallucinációk,
• paranoia,
• téveszmék,
• gyilkossági gondolatok,
• agresszió,
• ellenségesség,
• szorongás és pánik, valamint
• öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és befejezett öngyilkosság.

a forgalomba hozatalt követően új vagy súlyosbodó görcsrohamokról számoltak be a Chantix-szal kezelt betegeknél.

a forgalomba hozatalt követően beszámoltak olyan betegekről, akik a Chantix szedése alatt fokozott alkoholfogyasztást tapasztaltak. Néhányan neuropszichiátriai eseményekről számoltak be, beleértve a szokatlan és néha agresszív viselkedést.

túlérzékenységi reakciókról számoltak be, beleértve az angiooedemát is.

a Chantix-ot szedő betegeknél súlyos bőrreakciókról, köztük Stevens-Johnson szindrómáról és erythema multiforme-ról is beszámoltak. A Chantix-ot szedő betegeknél myocardialis infarctusról (MI) és cerebrovascularis eseményről (CVA) számoltak be, beleértve ischaemiás és hemorrhagiás eseményeket is. A jelentett esetek többségében a betegek előzetesen cardiovascularis betegségben és/vagy egyéb kockázati tényezőkben szenvedtek. Bár a dohányzás az MI és a CVA kockázati tényezője, a gyógyszerhasználat és az események közötti időbeli összefüggés alapján a vareniklin hozzájáruló szerepe nem zárható ki.

a Chantix-kezelés megkezdését követően hyperglykaemiáról számoltak be. Beszámoltak somnambulizmusról, amelyek némelyike káros viselkedést eredményez önmagára, mások, vagy tulajdon a Chantix-szal kezelt betegeknél.