Bevezetés

a Chagas-betegséget (CD) (Amerikai trypanosomiasis) a protozoon parazita Trypanosoma cruzi (T. cruzi) generálja, és a reduviid bug terjeszti Latin-Amerikában: Carlos Chagas brazil orvos fedezte fel és írta le 1909-ben. A CD-t elhanyagolt betegségnek és közegészségügyi problémának tekintik, eddig nem állnak rendelkezésre oltások és csak néhány parazitaellenes szer; elsősorban az alacsony jövedelmű lakosságot érinti, és a krónikus morbiditás és mortalitás egyik fő oka.

Epidemiológia

körülbelül 8-12 millió ember fertőzött a T. cruzi-val Közép-és Dél-Amerikában. Legalább 120 millió veszélyeztetett a CD miatt, és évente 300 000 új esetet jelentenek. Becslések szerint az éves halálesetek száma körülbelül 50 000. Ezek közül 60% a hirtelen szívhalálhoz (SCD), 25% a szívelégtelenséghez és 15% a stroke-hoz kapcsolódik . A CD a szívbetegségek és a szív-és érrendszeri halálesetek egyik fő oka azokon a területeken, ahol endémiás.

Európa jelenleg nagyszámú migránspopulációt fogad be, amelyek a becslések szerint 8-at tesznek ki.A teljes európai népesség 7% – a 2010-ben. A szisztematikus áttekintés azt mutatja, hogy az európai országokban élő Latin-amerikai egyének 4,2% – a krónikusan fertőzött CD-vel. A bolíviai migránsok prevalenciája volt a legmagasabb (18%); hasonlóképpen a paraguayi migránsok is magas prevalenciát mutatnak (12,7%) . Tizenhárom millió ember vándorolt ki olyan országokból, ahol a betegség endémiás olyan országokba, mint az Egyesült Államok, és becslések szerint 0,3-1 millió közülük krónikus T. cruzi fertőzésben szenved . Ezek a számok azonban még alábecsülhetik a CD-terhek mértékét Latin-Amerikán kívül, ahol hiányoznak az univerzális szűrőrendszerek, és ahol az orvosok gyakran rosszul képzettek a betegség felismerésében. Másrészt a CD kardiomiopátiában szenvedő betegek hosszú távú kezelést igényelnek, beleértve a gyógyszereket és a költséges beavatkozási eljárásokat, mint például a szívritmus-szabályozókat, a beültethető kardioverter-defibrillátorokat (ICD), az ablációkat és a szívátültetést, ami nagy gazdasági terhet jelent.

átvitel

az emberre történő átvitel nem közvetlenül a vérliszten keresztül történik, hanem a triatominae rovarvektorok fertőzött székletén keresztül, amelyek a vérliszt során lerakódnak, leggyakrabban akkor, amikor a megharapott személy a fertőző székletet a harapási sebbe dörzsöli, miközben megkarcolja a területet . A gazdasejteken belül szaporodnak, ami sejtlízishez és haematogén terjesztéshez vezet, ekkor a perifériás vérkeneten paraziták jelennek meg.

az újonnan szerzett T. cruzi fertőzések egyik oka a veleszületett átvitel. Bár a nem endémiás országokban a pontos szám nem ismert, becslések szerint 40 000 terhes nő és 2000 újszülött fertőzött a T. cruzi-val Észak-Amerikában . Egyéb, nem vektoros mechanizmusok közé tartozik a vérátömlesztés, a szervátültetés, a véletlen szennyeződés és a közvetlen orális transzmisszió.

patogenezis

az inokulációt egy-két hetes rövid inkubációs periódus követi, amely után a betegség akut fázisa megkezdődik. Az akut fertőzés jellemzően tünetmentes, az esetek mindössze 5% – ában jelentkeznek olyan tünetek, mint a rossz közérzet és a láz, amely négy-nyolc hétig tarthat. Az akut fázisban a halál ritka (<1/2500 fertőzés). Ezt követően az emberek belépnek a meghatározatlan fázisba, amelyet krónikus tünetmentes fertőzés jellemez; ez a fázis magában foglalja a gazda-parazita egyensúlyt, és progresszív gazdaszervezet károsodás nélkül. A fertőzött emberek legalább 50% – a az élet meghatározatlan szakaszában marad, és nem tapasztal hosszú távú problémákat. A meghatározatlan fázis után a fertőzöttek 20-30% – a szívkárosodást tapasztal és kardiovaszkuláris elváltozásokat alakít ki. Végül az esetek 15-20% – a emésztési károsodást tapasztal, beleértve a megaoesophagust és a megakolont . A határozatlan fázist akkor diagnosztizálják, ha pozitív szerológiai vizsgálati eredmények vannak, de nincs specifikus szerves sérülés.

a szívkárosodás patogenezise nem teljesen ismert. Legalább négy lehetséges mechanizmust javasoltak: immunmediált myocardialis sérülés, parazita perzisztencia a szívszövetben szekunder antigén stimulációval, cardialis parasimpatikus neuronok elnéptelenedése és myocardialis ischaemiát okozó coronaria microvascularis rendellenességek.

számos szerző kimutatta, hogy a myocytolízissel és reparatív fibrózissal járó myocytitis, a krónikus CD jellemzője, késleltetett túlérzékenységi reakció, a gyulladásos infiltrátumok főleg mononukleáris sejtekből állnak. Ezenkívül keresztreaktív antitestek az emberi szív miozin nehéz lánc és a T között. cruzi fehérje B13 gyakrabban találhatók Szérumok chagasic betegek megnyilvánulásai kardiomiopátia, mint a betegek határozatlan formában. Ezek az eredmények, valamint az immunglobulin és a komplement lerakódás kimutatása a myocardialis szövetben, első vonalbeli bizonyítékot jelentenek az immunmediált myocardialis sérülés érintettségére .

az immunhisztokémiai, polimeráz láncreakcióval és in situ hibridizációs módszerekkel végzett vizsgálatok megjelenése a T Szövet azonosítására. a cruzi antigének vagy genomi anyaga megújította a hangsúlyt a myocardialis agresszió patogenetikai szerepére, amely közvetlenül függ a parazita perzisztenciájától a gazdaszövetekben. A pontos mechanizmus, amellyel a parazitizmus szövetkárosodást okoz, nem világos, bár a gyulladás és a myocytolysis legvalószínűbb oka a parazita és az önszövetekre irányuló immunválasz stimulálása .

a szív paraszimpatikus idegsejtjeinek elnéptelenedése korrelált a rendellenes szív autonóm pulzusszámmal szabályozás, ami arra utal, hogy a CD-ben szenvedő betegek meg vannak fosztva a normál gátló paraszimpatikus hangtól a sinus csomópontban. Ez a chagasiás betegek autonóm egyensúlyhiánya idővel katekolamin által kiváltott kardiomiopátiához vezethet . 52 pacemakerrel vagy ICD-vel rendelkező CD-ben szenvedő beteg vizsgálatában pozitívabb szerológiai választ találtunk a 2E-m2MAChR (az antitest, amely felismeri a muszkarin acetilkolin II típusú receptor) ellen, mint 52 pacemakerrel vagy ICD-vel rendelkező CD-ben szenvedő betegnél (32,7% vs .3,8%, p<0,01).

kísérleti és klinikai vizsgálatok határozottan alátámasztják, hogy strukturális és funkcionális mikrovaszkuláris rendellenességek fordulnak elő a CD-ben, valószínűleg a mögöttes gyulladásos folyamat következményeként .

klinikai tünetek

a krónikus CD leggyakoribb kardiális szövődményei a bal kamrai dilatáció és diszfunkció, aneurysma, pangásos szívelégtelenség, thromboembolia, kamrai aritmiák és hirtelen szívhalál (SCD). Ezenkívül a szívvezetési rendszer rendellenességei gyakoriak a CD-ben.

a krónikus szívelégtelenség (CHF) általában legalább 20 évvel az eredeti fertőzés után jelentkezik. A leggyakoribb klinikai tünet a biventricularis szívelégtelenség, amelyben túlnyomórészt a jobb kamrai funkció súlyos, nagyobb mértékű károsodásával összefüggő tünetek jelentkeznek (jugularis vénás stasis, hepatomegalia, ascites és alsó végtagi oedema). A betegek általában gyengeségre panaszkodnak, nem pedig dyspnoe. Egyes betegek mellkasi fájdalomra panaszkodnak, általában atipikus anginára emlékeztetve. A CD-ben gyakoriak az aritmiával kapcsolatos tünetek, beleértve a palpitációt, a szédülést, a lipothymiát és az ájulást. A Syncope tachyarrhythmiák vagy bradyarrhythmiák következménye lehet .

diagnózis

a krónikus CD diagnózisa a T. cruzi elleni immunglobulin G antitestek kimutatására szolgáló szerológián alapul, legalább két különböző elvű szerológiai teszt alkalmazásával. A leggyakrabban alkalmazott enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálat (Elisa), indirekt immunfluoreszcencia (IIF) és indirekt hemagglutináció (IHA) .

az elektrokardiográfiás rendellenességek gyakoriak a CD vs.non-Chagas kardiomiopátiában (87, 6% vs. 77, 7%). Gyakran ezek a CD első mutatói. A bal elülső hemiblockhoz (LAHB) társított jobb köteg elágazási blokk (RBBB) a leggyakrabban észlelt rendellenességváltozás (>a betegek 50% – a). Az RBBB gyakoribb, mint más nem Chagas szívbetegség (23,2% vs.3,3%). A pitvarfibrilláció (Af) 3,4-szer gyakoribb a chagasiás betegeknél. Az AV blokk változó fokozatait általában a sinus csomópont diszfunkciójának jeleként írják le . Bal kötegág blokk (LBBB) vagy bal hátsó fascicle hemiblock az esetek kisebb részében van jelen.

a polimorf kamrai extrasisztolák gyakoriak kamrai diszfunkció jelenlétében. A nem tartós kamrai tachycardia (VT) vagy a tartós VT általában fejlettebb esetekben fordul elő . A normál elektrokardiogrammal rendelkező betegeknél csaknem egy évtizede kiváló prognózist jelentettek .

az echokardiográfia lehetővé teszi a regionális és globális kontraktilitás értékelését. A miokardiális károsodás a CD-ben szegmentális összehúzódási hibákként nyilvánulhat meg (általában inferolaterális hypokinesis), bal kamrai (LV) dilatáció szisztolés diszfunkcióval és LV aneurizmák. Az LV aneurysma jelenléte a falfestmény trombus és a stroke előrejelzője, és a VT eredete is lehet. Hasonlóképpen, a szegmentális miokardiális károsodás korrelált a tartós VT-vel. Az előrehaladott Chagas kardiomiopátia klasszikus echokardiogramja nagy dilatáció, mind pitvari, mind kamrai, diffúz biventricularis hypokinesia és kamrai aneurysma (az esetek 47-67% – ában kimutatható) .

az első Latin-amerikai irányelvek a Chagas kardiomiopátia diagnosztizálására és kezelésére a krónikus chagasiás kardiomiopátia klinikai osztályozását javasolták (1.táblázat).

1. táblázat. A krónikus chagasic cardiomyopathia klinikai stádiumai (módosítva a ref. 7).

Stage	Symptoms
Stage A – Chronic indeterminate	Asymptomatic, no significant alteration on physical examination, electrocardiogram, and chest X-ray
Stage B	Patients with structural heart disease who have never had signs or symptoms of CHF
Stage B1	Presence with structural cardiopathy, evidenced by electrocardiographic or echocardiographic changes, but with normal global ventricular function and neither current nor previous signs and symptoms of CHF
Stage B2	Global ventricular dysfunction (decreased LV ejection fraction) and no signs or symptoms of CHF
Stage C	LV dysfunction and prior or current symptoms of CHF
Stage D	CHF refractory to maximised medical therapy

CHF: chronic heart failure; LV: left ventricular

Prognosis

Chronic chagasic cardiomyopathy is almost always progressive. Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CD as compared to those with other cardiomyopathies. Rassi és munkatársai kifejlesztettek és validáltak egy kockázati pontszámot a halálozás előrejelzésére 424 betegnél, akiket átlagosan 7,9 évig követtek; 130 beteg halt meg. Osztály (5 pont), kardiomegalia a mellkas röntgenfelvételén (5 pont), szegmentális vagy globális falmozgás az echokardiográfián (3 pont), nem tartós VT a Holter monitorozásán (3 pont), alacsony QRS feszültség (2 pont) és férfi nem (2 pont). Három kockázati csoportot határoztak meg: alacsony kockázat (0-6 pont), közepes kockázat (7-11 pont) és magas kockázat (12-20 pont). A 10 éves halálozási arány e három csoportban 10%, 44%, illetve 84% volt.

kezelés

etiológiai kezelés

a CD kezelésére rendelkezésre álló két parazitaellenes gyógyszer a benznidazol és a nifurtimox. Az akut fázisban ezek a szerek a leghatékonyabbak, a Parazitológiai gyógyulás aránya 60-80%. A kezelés ajánlott minden akut reaktivált, veleszületett úton terjedő fertőzés vagy véletlen szennyeződés esetén, valamint krónikus fertőzésben szenvedő 18 év alatti gyermekek számára . Manapság ezeket a feltételeket az etiológiai kezelés I. osztályú indikációinak tekintik. Az etiológiai kezelés alkalmazása a betegség előrehaladott kardiális formájával rendelkező chagasiás betegeknél III. osztályú indikáció .

határozatlan formában az etiológiai kezelés nem konszenzusos indikációkkal rendelkezik. Annak ellenére, hogy nincs bizonyíték arra, hogy a parazitaellenes Chagas megváltoztatja a természettudományt, általában ajánlott . A közelmúltban közzétették a juttatási próbát; 2854 Chagas cardiomyopathiában szenvedő, súlyos myocardialis károsodás nélküli beteget (átlagos LVEF 54%, NYHA I-II stádium 97%) randomizáltak benznidazolra vagy placebóra legfeljebb 80 napig, és átlagosan 5,4 évig követték őket. A trypanocid terápia nem csökkentette szignifikánsan a kardiális klinikai romlást .

kamrai diszfunkció és szívelégtelenség kezelése

a pangásos szívelégtelenség kezelésében szenvedő betegeknek angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokat (ACEI) vagy angiotenzin receptor blokkolókat (ARB) és adrenerg béta-blokkolókat (BB) kell kapniuk a mortalitás csökkentése érdekében, valamint diuretikumokat és/vagy digoxint a morbiditás csökkentése érdekében.

Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokád

számos tanulmány kimutatta az ACEI vagy ARB alkalmazásának előnyeit a CHF-ben szenvedő betegek kezelésében; ezeknek a vizsgálatoknak azonban szinte egyikébe sem vontak be chagasiás betegeket. Kis tanulmányok ACEI-t alkalmaztak Chagas kardiomiopátiában, kevesebb átruházott eredménnyel, de egyik sem bizonyította a halálozás változását. Másrészt sok orvos úgy véli, hogy a Chagas kardiomiopátiában szenvedő betegek nem tolerálják az ACEI nagy dózisát. Manapság az ACEI / ARB-t I. kezelési osztálynak tekintik chagasiás betegeknél, akiknek LVEF <45% . Hasonlóképpen, a spironolakton vagy az eplerenon javallt olyan chagasiás betegeknél, akiknél LVEF <35% és NYHA III/IV. stádium van.

béta-adrenerg blokád

A béta-blokkolók (BBs) ischaemiás cardiopathiában és dilatált cardiomyopathiában, szisztolés diszfunkcióval járnak. Ez a kezelés hatékony, növeli a túlélést, csökkenti a kórházi kezeléseket és a tüneteket, és javítja az életminőséget. A BBs hatékonyságát azonban chagasiás betegeknél nem igazolták. A BBs-t CD-ben szenvedő betegeknél bradyarrhythmiák és AV-blokk miatt elkerülték. Egy kis, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban chagasic-betegeken azt találták, hogy a BBs hozzáadása az ACE-gátló és spironolakton kezeléshez biztonságos, hemodinamikailag jól tolerálható, és nem jár tüneti bradycardiával . A Cochrane szisztematikus áttekintése azonban nagyon alacsony minőségű bizonyítékokat talált a karvedilol hatásaira a placebóval összehasonlítva a szívelégtelenség kezelésében CD-ben szenvedő embereknél . Ennek ellenére a BBs I. osztályú indikáció chagasiás betegeknél.

egyéb gyógyszerek

a hidralazin és a nitrát kombinációja ajánlott az ACEI vagy ARB ellenjavallattal rendelkező chagasiás betegek kezelésére . Nincs olyan tanulmány, amely alátámasztaná ezt az indikációt. Digoxin lehet indokolt chagasic betegek tüneti LVEF 45%, különösen akkor, ha a kamrai frekvencia emelkedett jelenlétében pitvarfibrilláció (II A osztály) . A diuretikumok ugyanolyan indikációval rendelkeznek, mint a CHF egyéb okai, alapvetően olyan betegeknél, akiknél a torlódás jelei és tünetei vannak.

orális antikoaguláció javasolt pitvarfibrillációban, falfestmény trombusban vagy korábbi embolikus eseményekben szenvedő chagasiás betegeknél. A kardioembóliás ischaemiás stroke a CD fontos klinikai megnyilvánulása. Egy 1043, CD-ben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban ezen események előrejelzésére vonatkozó pontszámot dolgoztak ki, amely bizonyos számú pontot adott az egyes klinikai tünetekhez, mint például a szisztolés diszfunkció (2 pont), az apikális aneurysma (1 pont), a kamrai repolarizáció elsődleges változása (1 pont) és az életkor >48 év (1 pont). A Cox regressziót az embolikus események éves előfordulásával összefüggő kockázati pontszám létrehozása érdekében végeztük: 4-5 pont >4%; 3 pont 2-4%; 2 pont 1-2%, 0-1 pont <1%. A kockázat / előny alapján 4-5 pontos orális antikoaguláns betegeknél hasznos .

cardialis resynchronisation therapy

a cardialis resynchronisation therapy (CRT) egy bevett terápiás módszer nem Chagas szívbetegségben szenvedő betegek számára LVEF < 35%, megfelelő orvosi kezeléssel és LBBB QRS 150 mseg-vel (I. osztály). A CRT hasznosságának bizonyítéka a CD-ben korlátozott. Egy vizsgálatban 72 chagasiás beteget elemeztek a NYHA III. vagy IV. stádiumában. az értékelés végén a betegek 87,4% – a NYHA I. vagy II .osztályba tartozott. Azonban a leggyakrabban talált interventricularis vezetési diszfunkció az RBBB önmagában vagy LAHB-vel, és nincs elegendő bizonyíték a CRT alkalmazásának alátámasztására LBBB nélküli betegeknél. A magas színvonalú bizonyítékok hiánya ellenére a CD-ben a CRT indikációit extrapolálják az ischaemia és idiopátiás dilatált kardiomiopátia esetén alkalmazott indikációkból .

aritmiák kezelése

bradyarrhythmiák

néhány Latin-amerikai régióban, ahol a CD endémiás, a bradyarrhythmiák gyakori oka a pacemaker beültetésének, amely beteg sinus szindrómával vagy AV-blokkkal jár. Egy 332 pacemakerrel kezelt beteg keresztmetszeti vizsgálatában 17,1% – UK rendelkezett Anti-T. cruzi antitestekkel, és a chagasiás betegek fiatalabbak voltak (55 vs .60 év). Manapság a pacemaker implantátum más etiológiák indikációi vonatkoznak a chagasiás betegekre .

supraventricularis tachyarrhythmiák

a supraventricularis tachyarrhythmiában szenvedő chagasiás betegek kezelése nem különbözik a nem chagasiás betegektől . Bal kamrai diszfunkció esetén az amiodaront gyakran alkalmazzák, ha a katéter ablációja nem áll rendelkezésre, vagy nem volt hatékony .

kamrai tachyarrhythmiák

tüneti, nem tartós kamrai tachyarrhythmiákban (kamrai ektópia vagy nem tartós VT), BBs vagy amiodaron refrakter esetekben, bal kamrai diszfunkcióval hasznosak. Tartós VT esetén az endo-epicardialis katéter abláció az első választás amiodaronnal vagy anélkül, valamint az ICD alkalmazása .

hirtelen szívhalál

eddig nem publikáltak nagy randomizált klinikai vizsgálatot, amely igazolta volna az ICD hatékonyságát CD-ben. Ennek ellenére a másodlagos megelőzésben a legtöbb csoport az ICD terápiát javasolja kezdeti megközelítésként, amely valószínűleg az amiodaron alkalmazásával jár .

az elsődleges prevencióban az információ gyengébb, és a várakozásoknak megfelelően nem végeztek randomizált, kontrollos vizsgálatot. Az egyetlen rendelkezésre álló vizsgálatban 19 chagasiás beteget hasonlítottak össze 13 nem chagasiás beteggel, akiknél az LVEF < 35% volt; a medián követés 292 nap volt. Nyolc chagasiás betegnél (42%) tartós kamrai aritmiákat (VT vagy VF) észleltek. A nem chagasiás betegeknél az incidencia 30% volt . Valójában az európai irányelvek az ICD alkalmazását javasolják chagasiás betegeknél LVEF < 40% . Ugyanakkor jelentős számú SCD fordul elő olyan betegeknél, akiknél az LVEF >40%, és ezeknél a betegeknél nincs megfelelő módszer a kockázat megállapítására.

szívátültetés

bizonytalanságok vannak az eljárás indikációival kapcsolatban; azonban egy szisztematikus felülvizsgálat megállapította, hogy a szívátültetés biztonságos és hatékony. Az eljárás indikációi hasonlóak, a rövid távú eredmények pedig összehasonlíthatók a nem Chagákkal. T. a cruzi fertőzés reaktivációja 27% – ról 90% – ra változik, de ennek ellenére könnyen kezelhető. A halálozás alacsonyabb, mint a nem Chagas szívátültetésben részesülőknél.

következtetések

a Chagas-kardiomiopátia a CHF gyakori etiológiája az endémiás országokban, és más országokban a migráció következtében növekszik. A chagasiás betegek prognózisa rosszabb, mint a nem chagasiás betegeknél. A diagnózis a T. cruzi elleni immunglobulin G antitestek kimutatására szolgáló szerológián alapul. A Chagas kardiomiopátiában a CHF kezelése hasonló a nem Chagas etiológiához, annak ellenére, hogy nincs erős bizonyíték. Új, jobb minőségű kutatásra van szükség ebben a populációban a megfelelő kezelési stratégiák biztosításához.