Share

Julia Bucklan, DO és Zubair Ahmed, MD

Ez a cikk kissé adaptálva van a Cleveland Clinic Journal of Medicine 2020.áprilisi számából (2020;87:211-218). Referenciák, lásd az eredeti verziót.

a megelőző Migrén kezelés sarokköve már régóta más betegségekre szánt gyógyszerek — epilepszia, depresszió és magas vérnyomás. 2018-ban azonban az FDA három új gyógyszert — erenumabot, galcanezumabot és fremanezumabot — hagyott jóvá kifejezetten a migrénes rohamok gyakoriságának csökkentésére. A negyedik, az eptinezumabot 22.február 2020-én hagyták jóvá. Ezek a kalcitonin génnel kapcsolatos peptid (CGRP) vagy receptorai elleni monoklonális antitestek az első megelőző gyógyszerek, amelyek a migrén patofiziológiáját célozzák meg.

az új gyógyszerek régóta esedékes új határt jelentenek a fejfájás gyógyításában. Bár nem tűnnek hatékonyabbnak, mint a jelenlegi gyógyszerek, hosszú felezési idővel rendelkeznek, lehetővé téve a havi vagy akár negyedéves adagolást, és kevesebb káros hatást, ami javíthatja a tapadást. Ezenkívül nem tartalmaznak ellenjavallatokat májbetegségben, vesebetegségben, stroke-ban vagy koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Nincs ismert jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásuk sem. 700 dollár havonta), bár a biztosítás fizethet értük, és a gyártók támogatási programokat kínálnak. Az FDA által jóváhagyott négy CGRP antagonista áttekintését lásd az 1.táblázatban.

további lehetőségek szükségessége

fejfájás rendellenességek, amelyeket az ókori egyiptomiak már Kr.e. 1200-ban kezeltek, a világ felnőtt lakosságának közel felét érintik. Csak az Egyesült Államokban a migrén közel 40 millió embert érint. Az egyébként egészséges és produktív demográfiai csoport csökkent működésével jár, és a 15-49 éves kor közötti fogyatékosság következtében elvesztett egészséges életévek vezető oka.

a migrén megelőzésében régóta alkalmazott gyógyszereknek számos káros hatása van, ezért naponta kell bevenni, ami nem ragaszkodáshoz vezethet; a betegek több mint 80% – a abbahagyja a szedését egy éven belül.

a CGRP a migrén egyik kulcsmolekulája

a migrén egy multifaktoriális rendellenesség, amely komplex kölcsönhatásokat mutat a többszörös hajlamosító genetikai és moduláló nem genetikai tényezők között.

a migrén jelenlegi megértése az, hogy a neuronális és glia depolarizációs hullám aktiválja a trigeminovaszkuláris rendszer által beidegzett meningealis nociceptorokat. Amikor ezek a perivaszkuláris afferens rostok aktiválódnak, a jel a trigeminális ganglionon keresztül a trigeminocervicalis komplex neuronjaiba jut, a CGRP-t használva kiemelkedő neurotranszmitterként. Ez olyan tünetekhez vezet, mint a bőr allodynia, nyaki fájdalom, fotofóbia, fonofóbia és ozmofóbia. Amint ez a jel eléri a vizuális kérget, megváltoztatja a vizuális érzékelést, ami kettős látást, színtelítettség változását és homályos látást eredményez.

az a felfedezés, hogy egy perifériásan aktív biológiai, onabotulinumtoxinA, hatékony lehet a migrén megelőzésében, a hatásmechanizmus további vizsgálatához vezetett. Ma már ismert, hogy az onabotulinumtoxinA gátolja a CGRP felszabadulását a perifériás neuronális C rostokból, és nem lépi át a vér-agy gátat.

az 1982-ben felfedezett CGRP egy nagy molekula. Két fő receptort köt össze: kalcitonin receptor-szerű receptor és receptor aktivitást módosító fehérje 1. Ez olyan jelátvitelhez vezet, amely vazodilatációt vagy neurotranszmitterek vagy citokinek felszabadulását okozhatja, ami neurogén gyulladást és fokozott neuronális ingerlékenységet okoz.

a CGRP receptorok a migrén patogenezisében részt vevő összes ismert központi és perifériás helyen megtalálhatók, beleértve a hypothalamust és a parabrachialis magot, és a CGRP szintek a migrénes rohamok során emelkednek, és alacsonyabbak a rohamok között. Állatkísérletek először azt mutatták, hogy a trigeminális ganglion stimulálása fokozott véráramlással és CGRP felszabadulással jár, amelyet a szumatriptán vagy a dihidroergotamin gátolhat. Embereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a szumatriptán a migrén enyhítése mellett csökkentette a CGRP szintjét a belső jugularis vénában. Kimutatták, hogy a CGRP intravénás infúzió után migrénszerű tüneteket vált ki.

ezek a megfigyelések arra késztették a kutatókat, hogy olyan gyógyszereket fejlesszenek ki, amelyek vagy magát a CGRP ligandumot, vagy azokat a receptorokat célozzák meg és blokkolják, amelyekre hat.

CGRP antagonisták: új gyógyszercsoport

az első vizsgált CGRP antagonisták kis molekulák voltak, a nevek a-gepant utótaggal végződtek. Ezek az úgynevezett gepantok blokkolják a CGRP receptorokat, hat pedig hatékonynak bizonyult az epizodikus migrén akut kezelésében. Fejlődésüket azonban a hepatotoxicitásról szóló jelentések miatt abbahagyták.

a fejlesztés mellett a CGRP-t célzó monoklonális antitestek voltak. Ezeket a szereket a reticuloendothelialis rendszer metabolizálja, ennek eredményeként megkerülik a máj metabolizmusát; eddig nem számoltak be a májra gyakorolt káros hatásokról. Továbbá úgy gondolják, hogy a jelenlegi injektálható antitestek nem ellenjavalltak koszorúér -, cerebrovaszkuláris, perifériás érrendszeri vagy vesebetegségben szenvedő betegeknél.

a CGRP antagonisták hatásossága

a monoklonális antitestekkel végzett klinikai vizsgálatok (amelyeket a 2.táblázat foglal össze itt) azt találták, hogy ezek jobbak a placebónál, és hatásosságukban hasonlóak az epizodikus és krónikus migrén jelenlegi profilaktikus kezeléseihez. (Az epizodikus migrén olyan fejfájás, amely havonta kevesebb mint 15 napon teljesíti a migrén diagnosztikai kritériumait. A krónikus migrént úgy definiálják, hogy havonta legalább 15 napon át fejfájást okoz legalább három hónapig, a migrén már létező diagnózisával; a teljes fejfájás napjai közül havonta legalább 8 napnak meg kell felelnie a migrén kritériumainak). Az ilyen gyógyszereket kapó betegek nagyjából fele legalább 50%-kal csökkentette a fejfájás napjainak számát havonta, szemben a placebót kapó betegek nagyjából egynegyedével. Az új gyógyszerek is kimutatták, hogy tolerálhatók és biztonságosak, nincs jelentős hatása a vérnyomásra vagy a perifériás érszűkületre.

Erenumab. A galcanezumabbal és a fremanezumabbal ellentétben az erenumab a kanonikus CGRP receptort célozza meg, nem magát a CGRP ligandumot. 2018 májusában megkapta az FDA jóváhagyását a migrén megelőzésére. Két adag áll rendelkezésre, 70 mg és 140 mg, amelyeket a betegek havonta egyszer adnak maguknak otthon, előre feltöltött subcutan autoinjektorral.

• epizodikus migrén. Három vizsgálatban a kezelésre reagálók 50% – os arányát és a havi migrénnapok átlagos csökkenését vizsgálták epizodikus migrénes betegeknél az erenumab alkalmazása mellett (2.táblázat). Az eredmények megbízhatóan jobbak voltak az erenumabbal, mint a placebóval, beleértve az úgynevezett refrakter migrénes csoportokat is, akiknél két-négy orális megelőző terápia sikertelen volt.
• krónikus migrén. Az eredmények hasonlóak voltak a krónikus migrénes betegeknél. A mellékhatások közé tartozott az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom (az aktív kezelésben részesülő betegek 4% – a jelentett), székrekedés (a 140 mg-ot szedők 4% – A) és izomgörcs (a 140 mg-ot szedők 4% – a).

a Fremanezumab a CGRP ligandumot célozza meg, nem pedig a receptort. 2018 szeptemberében megkapta az FDA jóváhagyását a migrén megelőzésére. Meg lehet venni, mint egy havi szubkután injekció 225 mg vagy egy negyedéves injekció 675 mg.

• epizodikus migrén. Az epizodikus migrénnel végzett 3. fázisú vizsgálat a fejfájás átlagos havi napjainak csökkenését és az 50% – os és 75% – os válaszarány emelkedését mutatta mindkét dózis mellett a placebóhoz képest (p < 0, 0001) (2.táblázat).
• krónikus migrén. Ugyanez a vizsgálat a fremanezumabot és a placebót is összehasonlította krónikus migrénben szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos vagy súlyos intenzitású fejfájással töltött napok száma 4-gyel csökkent.2 nap a placebo csoportban és 6 nap mind a havi 225 mg-ot kapó, mind a negyedévente 675 mg-ot kapó csoportban. Egy külön vizsgálatban a kutatók azt találták, hogy a betegek már a kezelés megkezdésétől számított egy héten belül javulást észleltek mindkét adagolási rend mellett.

a Galcanezumab a CGRP ligandumot is célozza, és 2018 szeptemberében megkapta az FDA jóváhagyását a migrén megelőzésére. Subcutan, havonta egyszer, autoinjektorral vagy előretöltött fecskendővel, ajánlott havi 120 mg-os adagban, a 240 mg-os kezdő telítő adag után.

• epizodikus migrén. Két hat hónapos vizsgálatban a 120 mg galcanezumab, 240 mg galcanezumab és placebo havi injekcióit hasonlították össze (2.táblázat). Mindkét vizsgálat a migrénes napok számának csökkenését és a placebóhoz képest magasabb 50% – os válaszadási arány növekedését mutatta. Érdekes módon a betegek mintegy 17% – ánál 100% – kal csökkent az átlagos migrén napok száma. Ez leggyakrabban a vizsgálatok utolsó három hónapjában volt megfigyelhető, és statisztikailag szignifikáns különbséget jelentett a placebóhoz képest (P < 0, 001).
• krónikus migrén. Egy 3. fázisú vizsgálatban (2.táblázat) a galcanezumab szignifikáns csökkenést mutatott az átlagos havi migrénnapokban a placebóhoz képest. Továbbá az 50% – os és 75% – os válaszarány közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak minden kezelési csoportban a placebóval összehasonlítva (p < 0, 001). Az epizodikus migrénes vizsgálathoz hasonlóan a krónikus migrénes vizsgálatban a galcanezumabbal kezelt betegek 11,5% – a észlelte az átlagos migrénnapok 100% – os csökkenését, amelyet ismét a vizsgálat utolsó három hónapjában tapasztaltak leggyakrabban (P < 0,001).

az Eptinezumabot, a CGRP ligandum elleni monoklonális antitestet intravénásan, míg a többi CGRP monoklonális antitestet szubkután adják be. Az FDA jóváhagyta a migrén megelőzésére 2020 februárjában.

• epizodikus migrén. Egy három hónapos, 3. fázisú vizsgálatban (2.táblázat) a 300 mg eptinezumab negyedéves infúziója jelentősen csökkentette a havi migrénnapok átlagos számát. A másodlagos végpontok közé tartozott a 75%-os válaszadási arány a 12.héten (49,8% a 100 mg-os karon, P = 0,0085; és 56,3% a 300 mg-os karon, P < 0,0001). A vizsgálat a hatás gyors kialakulását is kimutatta, a migrén valószínűségének csökkenésével az infúziót követő 24 órán belül. A kezelés előtt a résztvevők 58% – ának valószínűleg migrénje volt az adott napon. Ez 27% – kal csökkent a placebo csoportban, 51% – kal azoknál, akik 100 mg-ot kaptak, és 53% – kal azoknál, akik 300 mg-ot kaptak (P < 0, 0001 mindkét adag esetében). Negyedévente adott 300 mg-os dózis mellett a 75% – os válaszadási arány egy évig fennmaradt.
• krónikus migrén. Egy 3. fázisú vizsgálat az átlagos havi migrénnapok szignifikáns csökkenését mutatta a placebóhoz képest 100 mg-os és 300 mg-os dózisok mellett (2.táblázat).

az anti-CGRP gyógyszeres terápia pragmatikus megközelítése

a migrénkezelés megközelítésének költséghatékony kombinációnak kell maradnia első-és másodvonalbeli kezelések, CGRP monoklonális antitestekkel, amelyeket általában azoknak a betegeknek tartanak fenn, akiknél ezek a lehetőségek kudarcot vallanak. A lehető legjobb eredmény elérése érdekében minden gyógyszeres kezelést oktatásnak és speciális életmódbeli változtatásoknak kell kísérniük.

2012-ben az American Academy of Neurology és az American Headache Society minőségi Szabványügyi Albizottsága áttekintette a bizonyítékokat, és rangsorolta az akkoriban az Egyesült Államokban rendelkezésre álló migrén megelőző terápiákat a hatékonyságuk bizonyítéka szerint. Az értékelések a következők voltak:

A szintű gyógyszerek (azaz ” megállapított hatékonyság):

• az antiepileptikumok divalproex nátrium, Nátrium-valproát és topiramát
• a béta-blokkolók metoprolol, propranolol és timolol
• a tripan frovatriptan (a rövid távú profilaxis)

b szintű gyógyszerek (azaz “valószínűleg hatékony”):

• az antidepresszánsok amitriptilin és venlafaxin
  • az antidepresszánsok amitriptilin és venlafaxin/li>
  • a béta-blokkolók Atenolol és nadolol
  • a triptánok naratriptan és zolmitriptan

  c szintű gyógyszerek (azaz “esetleg hatékony”):

  • az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor lizinopril
  • az angiotenzin II receptor blokkoló kandezartán
  • az alfa-agonisták klonidin és guanfacin
  • az antiepileptikum karbamazepin
  • a béta-blokkolók nebivolol és pindolol
  • az antihisztamin ciproheptadin

  míg nincs hivatalos iránymutatás annak eldöntésére, hogy a-a CGRP gyógyszerek megfelelőek lennének bizonyos betegek számára, az Amerikai Fejfájás Társaság általános ajánlásokat ajánlott fel a migrén gyakorisága alapján. Ezek azt állítják, hogy a CGRP antagonistákat figyelembe lehet venni a következő betegeknél:

  • azok, akiknek havonta 4-7 migrénnapja van, akik nem voltak képesek tolerálni legalább két orális megelőző gyógyszer hathetes vizsgálatát a vagy B szintű bizonyítékokkal (lásd fent). Ezenkívül a betegeknek legalább mérsékelt fogyatékossággal kell rendelkezniük a migrén fogyatékosság-értékelési skálán vagy a fejfájás-hatásvizsgálaton 6, mindkettőt a migrén másodlagos funkcionális károsodásának értékelésére használják.
  • azok, akiknek havonta 8-14 fejfájásuk van, akik nem tolerálják legalább két orális megelőző gyógyszer hathetes vizsgálatát a vagy B szintű bizonyítékokkal (nincs szükség funkcionális károsodás bizonyítására).
  • azok, akiknek havonta 15 vagy annál több fejfájásuk van (azaz krónikus migrén), ha legalább két a vagy B szintű bizonyítékkal rendelkező megelőző gyógyszer kudarcot vallott, vagy ha az onabotulinumtoxinA nem megfelelő választ adott legalább két beadás után, vagy káros hatásokat okozott, kizárva a további felhasználást.

  jelenleg nincs elegendő adat a gyógyszerek ezen osztályának biztonságosságáról terhes betegeknél vagy gyermekeknél.

  klinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy ha a beteg reagál a CGRP monoklonális antitest terápiára, a válasznak az első három hónapban, gyakran már a kezelés megkezdését követő egy hónapon belül meg kell történnie. Ha a migrén ebben az időszakban változatlan marad, ésszerű a gyógyszer abbahagyása.

  gepants revisited

  az orálisan alkalmazott gepant gyógyszereket az elmúlt öt évben mind az abortív, mind a megelőző kezelés során felülvizsgálták a klinikai vizsgálatokban. Az eredményeket az alábbiakban összegezzük.

  Ubrogepant akut migrén kezelésére. Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat, melyben az ubrogepantot migrén akut kezelésére alkalmazták, statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a fájdalommentesség arányában két órával a 25 mg-os (P = 0,013), 50 mg-os (P = 0,020) és 100 mg-os (P = 0,003) adag beadása után. A mellékhatások hasonlóak voltak a placebóval kezeltekhez, és szájszárazságot, hányingert, fáradtságot, szédülést és aluszékonyságot jelentettek. A korábbi gepant-vizsgálatokban megfigyelt májfunkciós értékek emelkedését nem figyelték meg. Az Ubrogepant 23.December 2019-én megkapta az FDA jóváhagyását a migrén akut kezelésére aurával vagy anélkül.

  a Rimegepantot a migrén akut kezelésére is tanulmányozták egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban. A betegeket randomizálták, hogy placebót, szumatriptánt vagy rimegepantot kapjanak. Az elsődleges eredmény azon betegek százalékos aránya volt, akik két órával az adag beadása után fájdalommentesek voltak. A 100 mg-os szumatriptán és a 75 mg-os, 150 mg-os és 300 mg-os rimegepant szignifikánsan hatásosabbak voltak, mint a placebo (p < 0,007), és a rimegepant ugyanolyan hatásos volt, mint a szumatriptán. A rimegepant esetében nem jelentettek mellkasi diszkomfortot vagy paresztéziát, mint a szumatriptán esetében. Egy multicentrikus hosszú távú biztonságossági tanulmány folyamatban van egy leendő nyílt címke felhasználásával. A Rimegepant 27.február 2020-én megkapta az FDA jóváhagyását a migrén akut kezelésére.

  az atogepantot az epizodikus migrén megelőzésére értékelték. Egy 2B / 3 fázisú vizsgálatban a fejfájás átlagos napjai havonta 4,23 nappal csökkentek a naponta kétszer 40 mg atogepant mellett, szemben a placebo 2,85 napjával (P = 0,0034). Nem volt bizonyíték hepatotoxicitásra.

  CGRP antagonisták más típusú fejfájás esetén

  Cluster fejfájás. Az epizodikus klaszter fejfájás olyan klaszter fejfájás rohamok, amelyek hét naptól egy évig tartó időszakokban fordulnak elő, legalább három hónapig tartó fájdalommentes időszakokkal elválasztva. Krónikus klaszter fejfájás, ezzel szemben a klaszter fejfájás rohamok, amelyek egy évig vagy tovább fordulnak elő remisszió nélkül,vagy három hónapnál rövidebb remissziós periódusokkal.

  2019 júniusában a galcanezumab FDA jóváhagyást kapott az epizodikus klaszter fejfájás kezelésére. A kezeléshez a 300 mg galcanezumabot három egymást követő 100 mg-os injekció formájában adják be a klaszter periódus kezdetén, majd havonta a klaszter periódus végéig.

  klinikai vizsgálatokban a galcanezumab szignifikánsan csökkentette a cluster attack átlagos gyakoriságát a placebóhoz képest, a betegek több mint 70% – ánál a cluster fejfájás attack heti gyakoriságának legalább 50% – os csökkenését tapasztalták a 3.hétre. Bár a vizsgálatok azt mutatták, hogy a galcanezumab hatékony az epizodikus klaszterben, ez nem volt igaz a krónikus klaszterre.

  a Fremanezumab szintén nem volt hatékony a krónikus cluster fejfájás megelőzésében a placebóval összehasonlítva.

  tartós poszttraumás fejfájás. Az agyrázkódás rágcsáló modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a fejfájás tapintható fájdalom túlérzékenysége javul egér CGRP antagonisták beadásával. A fremanezumabot jelenleg a tartós poszttraumás fejfájás megelőzésére tanulmányozzák.

  gyógyszeres kezelés-túlzott fejfájás. A gyógyszeres túlzott fejfájásban szenvedő betegek is részesülhetnek az anti-CGRP monoklonális antitestekből. Mind az erenumab, mind a fremanezumab hatékonynak bizonyult a krónikus migrénes betegek alcsoportjának kezelésében gyógyszeres túlzott fejfájással. A 70 mg-os Erenumab 5-ös csökkenést eredményezett.Havi 2 migrénnap és 140 mg 5, 4 napos csökkenést eredményezett, szemben a 3, 5 napos csökkenéssel a placebóval a gyógyszeres túlzott fejfájásban szenvedő betegeknél (p < 0, 001).