Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD jelölt Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Dél-Karolina Katelyn E. Thomasson, PharmD jelölt Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Dél-Karolina Adrienne M. Wright, PharmD jelölt Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Dél-Karolina

a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) szintjét növelő gyógyszerek kifejlesztésére törekszik a HDL-C hipotézis. Az 1951-ben Barr és munkatársai kutatásából származó és később klinikai bizonyítékokkal alátámasztott hipotézis, mint például a Framingham-tanulmány, azt sugallja, hogy a HDL-C növekedésével vagy az ajánlott szint felett vagy annál magasabb szinten tartásával az atherosclerosis kialakulása csökken, és az ezt követő kardiovaszkuláris kockázat csökken.

mivel a HDL-C alacsony szintje és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) magas szintje korrelált a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatokkal, különféle farmakológiai termékeket fejlesztettek ki azzal a reménnyel, hogy csökkentik az LDL-C és HDL-C szintekhez kapcsolódó mortalitást, amelyek nem a normál határokon belül vannak. Jelenleg HMG-CoA reduktáz inhibitorokat (sztatinok), fibrátokat és tiazolidindionokat alkalmaznak alacsony HDL-C szintű betegeknél. Míg ezek a farmakológiai termékek mérsékelten növelik a HDL-C szintet, ezek nem korlátlanok; így az ezen megközelítéseknél jobb termékek kifejlesztésére irányuló gyógyszerészeti törekvések folyamatban vannak.

az elmúlt néhány évben a koleszterin-észter transzferfehérje (CETP) inhibitorok néven ismert gyógyszercsoportot vizsgálták a HDL-C szint növelésére, és valójában csökkentik a kardiovaszkuláris kockázatot.

a CETP egy glikoprotein, amely elősegíti a koleszterin-észter és a trigliceridek HDL-C-ből az apolipoprotein B-tartalmú lipoproteinbe, a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe és az LDL-C-be történő átvitelét. A CETP gátlásával a HDL-C szint valószínűleg növekszik, míg az LDL-C szint csökken.

a CETP-gátlók felfedezése óta klinikai vizsgálatokat végeztek biztonságosságuk és hatásosságuk értékelésére.

az Evacetrapib, a torcetrapib és a dalcetrapib mind olyan cetp inhibitorok, amelyek egyszer jóváhagyást kértek az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerfelügyeletétől (FDA) a kardiovaszkuláris események kockázatának és az alacsony HDL-C-nek kitett betegek számára, de fejlődésüket leállították, miután a klinikai kutatások megnövekedett halálozási kockázatot, a kardiovaszkuláris események kockázatával egyenértékűséget mutattak a placebóval és / vagy klinikailag jelentős eredmények hiánya.

annak ellenére, hogy a korábbi cetp inhibitorok nem kerültek piacra, az Anacetrapib, a Merck által kifejlesztett CETP inhibitor pályája kezdetben ígéretesebb volt. Az anacetrapib korai kutatása a HDL-C szintjének jelentős, 95-118%-os emelkedését, az LDL-C szintjének jelentős, 29-37% – os csökkenését mutatta a placebóhoz képest. Ezenkívül az anacetrapib összességében jól tolerálható volt, a mellékhatásokban nem volt szignifikáns különbség a placebóval összehasonlítva. Ezeket a kezdeti vizsgálatokat azonban nem az anacetrapib betegorientált kardiovaszkuláris eseményekre, például miokardiális infarktusra (MI), stroke-ra vagy kardiovaszkuláris okokból bekövetkező halálra gyakorolt hatásának értékelésére tervezték. A REVEAL vizsgálatot, amelybe több mint 30 000 atheroscleroticus érbetegségben szenvedő beteget vontak be, úgy tervezték, hogy értékelje az anacetrapib potenciálját a kardiovaszkuláris eredmények javítása érdekében. A 4,1 éves medián követési idő alatt a kutatók azt találták, hogy a HDL-C és az LDL-C jelentős növekedése mellett az anacetrapib 9% – kal csökkentette az első nagyobb koszorúér-esemény kockázatát, és 11% – kal csökkentette a koszorúér-halál vagy az MI kockázatát a placebóhoz képest. A pozitív eredmények ellenére a Merck végül leállította az FDA jóváhagyását az anacetrapib számára. Noha statisztikailag szignifikáns, a REVEAL vizsgálatban jelentett kardiovaszkuláris kockázatcsökkenés a legjobb esetben is szerény, és amint azt a REVEAL trial kutatói javasolják, valószínűleg az LDL-C csökkenésével magyarázható, nem pedig a HDL-C növekedésével.a másodlagos eredmények klinikailag jelentős javulásának hiánya, a lehetséges biztonsági problémák és a gyógyszer forgalomba hozatalának költségei szintén hozzájárulhattak ahhoz, hogy a Merck úgy döntött, hogy nem kér hatósági jóváhagyást.

az út vége?

Ez a CETP inhibitorok mint osztály végét jelenti? Talán.

jelenleg két cetp inhibitor marad vizsgálat alatt. A Dalcetrapid-ot, amelynek a korábbi vizsgálatokban nem voltak pozitív eredményei, most vizsgálják a kardiovaszkuláris kockázat csökkenését az AA genotípusú betegek 3.fázisú vizsgálatában az SNP rs1967309-nél. A cetp inhibitorral végzett korábbi vizsgálatokban a betegek farmakogenomikai szűrése pozitív összefüggést mutatott e genotípus és a csökkent cardiovascularis események között. A CKD-519, egy másik CETP inhibitor, egy koreai gyógyszeripari vállalat korai fejlesztése alatt áll.

bár a cetp inhibitorok iránti remény továbbra is fennáll, talán a nagyobb kérdés az, hogy önmagában a HDL-C szintnek kell-e lennie a gyógyszeres kezelés célpontjának.

míg a CETP inhibitorok a HDL-C szintjének rendkívül nagy növekedését eredményezték, ez nem eredményezett klinikailag jelentős eredményeket. Ezenkívül egyes kutatások azt sugallják, hogy a HDL-C rendkívül magas szintje a halálozás fokozott kockázatával jár. Végül, míg a kutatások azt mutatják, hogy a HDL-C szintje > 40 mg/dL férfiaknál és > 50 mg/dL nőknél kívánatos, a legtöbb klinikai gyakorlati irányelv azt javasolja, hogy ne célozzák meg kifejezetten az alacsony HDL-C szintet farmakoterápiával, különösen, ha a betegeknek nincs más kockázati tényezője.

mindez azt sugallja, hogy a fennmaradó cetp inhibitorok klinikai kutatása vagy bármely más beavatkozás, amelynek célja a HDL-C növelése, egyértelműen meg kell állapítania a kardiovaszkuláris események klinikailag jelentős csökkenését és/vagy mortalitást, valamint kedvező hosszú távú biztonságossági profilt, mielőtt a HDL-C-t célzó gyógyszereket hasznos eszközöknek tekintik a diszlipidémia és a szív-és érrendszeri betegségek kezelésében.

kövesse a Medscape Gyógyszerészeit a Twitteren: @ MedscapePharm