klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
állatkísérletek azt sugallják, hogy az L1 Vlpvaccinák hatásosságát közvetítheti az oltás eredményeként keletkező HPV-L1 kapszidfehérjék elleni IgG semlegesítő antitestek kialakulása.
klinikai vizsgálatok
a cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN) 2.és 3. fokozatú elváltozásai vagy a cervicalis adenocarcinoma in situ (AIS) a laphámsejtes carcinoma, illetve a cervix adenocarcinoma közvetlen és szükséges prekurzorai. Kimutatásuk és eltávolításuk bizonyítottan megelőzi a rákot. Ezért a CIN2 / 3 és az AIS (rákmegelőző elváltozások) helyettesítőként szolgálnak a méhnyakrák megelőzésére. A CERVARIX hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatokban a végpontok a CIN2/3 és a HPV-16, HPV-18 és más onkogén HPV típusokkal társított AIS esetek voltak. A HPV-16 és HPV-18 tartós, 12 hónapig tartó fertőzése szintén végpont volt.
a CERVARIX hatásosságát a kórbonctanilag igazolt CIN2/3 vagy AIS megelőzésében 2 kettős-vak,randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekbe összesen 19 778, 15 és 25 év közötti nőt vontak be.
az 1. vizsgálatba (HPV 001) olyan nőket vontak be, akik negatív foronkogén HPV DNS-t (HPV típusok 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, és 68) cervicalis mintákban a HPV-16 és HPV-18 antitestek szeronegatívak voltak,és a citológia normális volt. Ez egy olyan populációt jelent, amelyről azt feltételezik, hogy “naiv”, a vakcinázás idején nem volt jelen HPV-fertőzés, és nem volt előzetes HPV-16-os vagy HPV-18-as expozíció. Az alanyokat egy kiterjesztett követéses vizsgálatba (Study1 kiterjesztés ) vonták be a hosszú távú hatásosság, immunogenitás ésbiztonság értékelése céljából. Ezeket az alanyokat legfeljebb 6,4 évig követték.
a 2. vizsgálatban (HPV 008) a nőket az alap HPV DNS státusztól, szerosztátustól vagy citológiától függetlenül oltották be. Ez a vizsgálat azt a populációt tükrözi, amelyben a nők naivak (jelenlegi fertőzés nélkül és előzetes expozíció nélkül) vagy nem naivak (jelenlegi fertőzéssel és/vagy korábbi HPV-expozícióval). A vakcinázás előtt a méhnyakmintákat onkogén HPV DNS-re értékelték (HPV típusok16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, és 68), valamint az HPV-16 és HPV-18 antitestek szerosztátusa.
mindkét vizsgálatban az onkogén HPV típusok vizsgálatát SPF10-LiPA25 PCR-rel végezték a HPV DNS kimutatására archivált biopsziás mintákban.
profilaktikus hatásosság a HPV 16-os és 18-as típusával szemben
2.Vizsgálat
ebben a vizsgálatban a nőket randomizálták és vakcinázták, függetlenül a kiindulási HPV DNS státusztól, szerosztátustól vagy citológiától. A vizsgálat kezdetekor a méhnyakmintákban jelen lévő HPV-16 vagy HPV-18 DNS-sel rendelkező (HPV DNS-pozitív) nőket jelenleg az adott HPV-típussal fertőzöttnek tekintették. Ha az HPV DNS-t nem detektálták PCR-rel, a nőket HPV DNS-negatívnak tekintették. Ezenkívül a méhnyakmintákban megvizsgálták a citológiai rendellenességeket, és szerológiai vizsgálatot végeztek anti-HPV-16 és anti-HPV-18 szérum antitestekre az alapvonalon. Azoknál a nőknél, akiknél anti-HPV szérum antitest volt jelen, a HPV-t megelőző expozíciónak tekintették, és szeropozitívnak minősítették. A HPV-16-ra vagy HPV-18-ra szeropozitívak, de az adott szerotípusra negatív DNS-t úgy tekintettek, mint egy korábbi természetes fertőzést. A HPV-16 és HPV-18 elleni antitest nélküli nőket szeronegatívnak minősítették. Oltás előtt, 73.A vizsgálati alanyok 6%-a nem részesült HPV-16 és/vagy HPV-18 kezelésben (jelenlegi fertőzés és előzetes expozíció nélkül).
a hatásossági végpontok közé tartozott a precancerosus és dysplasiás laesiók (CIN 1., 2. vagy 3. fokozatú) és az andAIS szövettani értékelése. A virológiai végpontok (PCR-rel kimutatott HPV DNS a méhnyakmintákban)12 hónapos perzisztens fertőzést tartalmaztak (legalább 2 pozitív példányként definiálva ugyanazon HPV-típusra, legalább 10 hónapos intervallumon keresztül).
a HPV-16 és/vagy HPV-18 efficacyanalyses-jére vonatkozó protokoll szerinti (ATP) kohorszba minden olyan személy beletartozott, aki 3 adag vakcinát kapott, akiknél a hatásossági végpont mértéke rendelkezésre állt, és akik a vizsgálat megkezdésekor HPV-16 és/vagy HPV-18 DNS-negatívak és szeronegatívak voltak, és HPV-16 és/vagy HPV-18 DNS-negatívak voltak a 6.hónapban az elemzésben figyelembe vett HPV-típus esetében.Az ATP kohorsz esetszámlálása az 1. napon kezdődött a vakcina harmadik adagja után. Ebbe a csoportba azok a nők tartoztak, akiknek a citológiája normális vagy alacsony fokú volt(citológiai rendellenességek, beleértve a meghatározatlan jelentőségű atípusos laphámsejteket vagy az alacsony fokú laphám intraepithelialis léziókat ) az alapvonalon, és kizárták a magas fokú citológiával rendelkező nőket.
a teljes beoltott kohorsz (TVC) minden egyes efficacianalízis esetében minden olyan személyt tartalmazott,aki legalább egy adagot kapott a vakcinából, és akiknél a hatásossági végpont mértéke rendelkezésre állt, függetlenül a kiindulási HPVDNS-státusztól, citológiától és szerosztátustól. Ebbe a csoportba azok a nők tartoztak, akik jelenlegi HPV fertőzéssel és/vagy korábbi expozícióval rendelkeztek. A TVC esetszámlálása az első adag után az 1.napon kezdődött.
a TVC naiv a TVC azon alcsoportja, amely normálcitológiájú volt, és a vizsgálat megkezdésekor HPV DNS-negatív volt 14 onkogén HPV-típusra és szeronegatív a HPV-16 és HPV-18-ra.
az előre meghatározott végső analízist esemény okozta, azaz akkor végezték el,amikor legalább 36 CIN2/3 vagy AIS eset társult HPV-16 vagy HPV-18 felhalmozódott az ATP kohorszban. Az első adagot követő átlagos követés körülbelül 39 hónap volt, és körülbelül 3300 nő vett részt, akik befejezték a 48.havi látogatást.
az előre meghatározott vizsgálatvégi elemzést a 4 éves követési időszak végén végezték el (azaz azt követően, hogy az összes alany befejezte a 48.látogatást), és a TVC összes alanyát bevonták. Az első adag utánkövetés átlagosan körülbelül 44 hónap volt,és körülbelül 15 600 nő vett részt a 48.havi viziten.
a CERVARIX hatékonynak bizonyult a HPV-16 vagy HPV-18 okozta prekancerózus léziók vagy AIS megelőzésében (5.táblázat).
5. táblázat: a CERVARIX hatásossága a HPV – 16-hoz vagy HPV-18-hoz társuló hisztopatológiai léziókkal szemben a 15-25 éves nőknél (a protokoll szerinti Cohorta szerint) (2.Vizsgálat)
azokat az alanyokat, akik a vakcinációt megelőzően már megfertőződtek egy hpvtype (16 vagy 18) vakcinával, védették a rákmegelőző elváltozásoktól vagy AIS-től, valamint a másik HPV vakcina által okozott fertőzéstől.
a természetes fertőzést követő immunválasz nemmegbízhatóan védelmet nyújt a jövőbeli fertőzések ellen. Azoknál a betegeknél, akik 3 adag CERVARIX-ot kaptak, és akik a vizsgálat megkezdésekor SZEROPOZITÍVAK voltak és Dnanegatívak voltak a HPV-16 vagy HPV-18 szempontjából a vizsgálat megkezdésekor és a 6.hónapban, a CERVARIX a végső analízisben 95,8%-kal (96,1% CI: 72,4, 99,9) csökkentette a 12 hónapos perzisztens fertőzés előfordulását; ezeket az eredményeket a vizsgálat végi analízis megerősítette (94,0%). Azonban a CIN2/3 vagy AIS esetek száma túl kevés volt ezekben az elemzésekben, hogy meghatározzák a kórszövettani végpontokkal szembeni hatásosságot ebben a populációban.
1. vizsgálat és 1. vizsgálat kiterjesztése
egy második kettős-vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban(1.vizsgálat) a CERVARIX hatásosságát a HPV-16 vagy HPV-18INCIDENS és perzisztens fertőzések megelőzésében 1113, 15 és 25 év közötti nőstény alumínium-hidroxid-kontrollal hasonlították össze. A populáció még nem volt jelen onkogén HPV fertőzésben, vagy a vakcináció idején HPV-16 és HPV-18 expozícióban részesült (teljes kohorsz). Összesen 776 beteget vontak be a kiterjesztett követéses vizsgálatba (az 1.vizsgálat kiterjesztése) a CERVARIX hosszú távú hatásosságának, immunogenitásának és biztonságosságának értékelésére. Ezeket az alanyokat legfeljebb 6,4 évig követték.
az 1.vizsgálat és az 1. vizsgálat kiterjesztésében, legfeljebb 6, 4 éves követéssel (átlagosan 5,9 év), 15-25 éves nők esetében a CIN2/3 vagy AIS elleni hatásosság a HPV-16 vagy HPV-18 esetében 100% volt(98, 67% CI: 28, 4, 100). A 12 hónapos perzisztens HPV-16 vagy HPV-18 fertőzéssel szembeni hatásosság 100% volt (98,67% CI: 74,4 100). A végső elemzésben tükrözött konfidenciaintervallum a korábban elvégzett elemzések statisztikai kiigazításából származik.
hatásosság a HPV 16-os és 18-as típusával szemben, függetlenül a jelenlegi fertőzéstől vagy a korábbi HPV-16 vagy HPV-18 expozíciótól
2.Vizsgálat
a vizsgálatba a HPV-16 vagy HPV-18 vakcinatípus HPV DNS státusától(jelenlegi fertőzés) és szerosztátusától (korábbi expozíció) független nőket vontak be a vizsgálat megkezdésekor. A hatásossági elemzések kiterjedtek a nőknél a kiindulási DNS-státusztól és a szerosztátustól függetlenül kialakuló elváltozásokra, beleértve az első vakcinázáskor jelenlévő HPV-fertőzéseket, valamint a beadást követően szerzett fertőzéseket 1.In ez a populáció, amely magában foglalja a még nem kezelt (jelenleg nem fertőzött és előzetes expozícióval nem rendelkező) és a nem na 6 éves nőket, a CERVARIX hatékonynak bizonyult a HPV-16 vagy HPV-18 okozta prekancerózus léziók vagy AIS megelőzésében (6.táblázat).
mindazonáltal a kiindulási szerosztatuszra tekintet nélkül HPV DNS-pozitív nők körében nem volt egyértelmű bizonyíték a HPV-16 vagy HPV-18 prekancerouslesions vagy AIS elleni hatékonyságra (6.táblázat).
6. táblázat: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)
| Final Analysis | End-of-Study Analysis | |||||||||
| CERVARIX | Controla | % Efficacy (96.1% CI)b | CERVARIX | Controla | % Efficacy (95% CI) | |||||
| N | n | N | n | N | n | N | n | |||
| CIN1/2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 3 | 5,436 | 85 | 96.5 (89.0, 99.4) | 5,466 | 5 | 5,452 | 141 | 96.5 (91.6, 98.9) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 90 | 592 | 92 | 642 | 99 | 593 | 101 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 107 | 8,682 | 240 | 55.5f (43.2, 65.3) | 8,694 | 121 | 8,708 | 324 | 62.9f (54.1, 70.1) |
| CIN2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 1 | 5,436 | 63 | 98.4 (90.4, 100) | 5,466 | 1 | 5,452 | 97 | 99.0 (94.2, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 74 | 592 | 73 | 642 | 80 | 593 | 82 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 82 | 8,682 | 174 | 52.8f (37.5, 64.7) | 8,694 | 90 | 8,708 | 228 | 60.7f (49.6, 69.5) |
| CIN3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 0 | 5,436 | 13 | 100 (64.7, 100) | 5,466 | 0 | 5,452 | 27 | 100 (85.5, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 41 | 592 | 38 | 642 | 48 | 593 | 47 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 43 | 8,682 | 65 | 33.6f (-1.1, 56.9) | 8,694 | 51 | 8,708 | 94 | 45.7f (22.9, 62.2) |
| CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. A táblázat nem tartalmazza a nem vakcinázott HPV-típusok okozta betegségeket. Hepatitis A vakcina kontrollcsoport . b a záróelemzésben tükrözött 96,1% – os konfidencia-intervallum a korábban elvégzett interimanalízis statisztikai kiigazításának eredménye. C TVC naiv: magában foglalja az összes beoltott alanyt (akik legalább egy adag vakcinát kaptak), akiknek a citológiája normális volt, HPV DNS negatív volt a 14onkogén HPV típusok tekintetében, és szeronegatív volt a HPV-16 és HPV-18 szempontjából a vizsgálat megkezdésekor (N).Az esetek számlálása az első adagot követő 1.napon kezdődött. dTVC részhalmaz: Magában foglalja az összes beoltott személyt (akik legalább egy adag vakcinát kaptak), akik a vizsgálat megkezdésekor HPV-16-ra vagy HPV-18RESPEKTÍV szerosztátusra HPV DNS-pozitívak voltak (N). Az esetek számlálása az 1. napon kezdődöttaz első adag után. e TVC: magában foglalja az összes beoltott személyt (akik legalább egy adag vakcinát kaptak), függetlenül a vizsgálat megkezdésekor fennálló HPV DNS státusztól és szerosztátustól (N).Az esetek számlálása az első adagot követő 1.napon kezdődött. a megfigyelt vakcina hatékonysága magában foglalja a Cervarix profilaktikus hatékonyságát, valamint a CERVARIX hatását az első vakcinációkor jelenlévő fertőzések lefolyására. |
||||||||||
hatásosság a Méhnyakbetegséggel szemben, függetlenül a HPV-típustól,függetlenül a vakcina vagy nem vakcinázott HPV-típusokkal való jelenlegi vagy korábbi fertőzéstől
2.Vizsgálat
a CERVARIX hatása a HPV-vel kapcsolatos méhnyakbetegség teljes terhére a megelőző hatásosság kombinációjának eredménye a HPV – 16, a HPV-18 és a vakcinával nem rendelkező HPV típusok ellen, illetve azok betegséghez való hozzájárulása.
az onkogén HPV-vel (TVC naiv) szemben még nem kezelt populációban a CERVARIX csökkentette a CIN1/2/3 vagy AIS, CIN2/3 vagy AIS, andCIN3 vagy AIS teljes incidenciáját, függetlenül a HPV DNS típusától a lézióban (7.táblázat). A naiv és nem naiv nők körében (TVC) a vakcina hatékonyságát a CIN 1/2/3 vagy AIS, a CIN2/3 vagy AIS, valamint a CIN3 vagy AIS ellen minden nőnél igazolták, függetlenül attól, hogy a lézióban HPV DNS-Típus Volt-e (7.táblázat).
7. táblázat: A CERVARIX hatásossága a CIN orais prevenciójában, függetlenül bármely HPV-típustól 15-25 éves nőknél, függetlenül a vakcina vagy nem vakcina típusokkal való jelenlegi vagy korábbi fertőzéstől(2.Vizsgálat)
a vizsgálat végén a CERVARIX CIN2/3-ra vagy AIS-re gyakorolt hatásának értékelésére specifikus, nem vakcinázott HPV-típusok miatt került sor. Az atpcohort ezen analízisekben a szerosztátustól függetlenül minden olyan alanyt bevontak, akik 3 adag CERVARIX-ot kaptak, és DNS-negatívak voltak a specifikus HPV-típusra az atbaseline és a 6.hónapban. Ezeket az elemzéseket a TVC-naiv populációban is elvégezték.
immunogenitás
a védőhatást biztosító minimális anti-HPV titert nem határozták meg.
a HPV-16-ra és a HPV-18-ra adott antitestválaszt típusspecifikus kötési ELISA (GlaxoSmithKline által kifejlesztett) és apszeudovirion-alapú semlegesítési assay (PBNA) alkalmazásával mértük. A HPV-16 és HPV-18 esetében vizsgált alanyok egy részénél kimutatták, hogy az ELISA korrelál a PBNA-val. E vizsgálatok skálái minden HPV-típusra és minden egyes vizsgálatra egyediek, ezért a HPV-típusok vagy-vizsgálatok közötti összehasonlítás nem megfelelő.
az immunválasz időtartama
a CERVARIX-szal történő immunizálás teljes ütemezését követő immunitás időtartamát nem állapították meg. Az 1. vizsgálatban és az 1.vizsgálat kiterjesztésében a HPV-16 és HPV-18 elleni immunválaszt az 1. adag beadása után 76 hónapig értékelték 15-25 éves nőknél.A vakcina által indukált geometriai átlag titerek (GMT-k) mind a HPV-16, mind a HPV-18 esetében a 7.hónapban tetőztek, majd ezt követően elérték a 18. hónaptól a 76. hónapig tartó fennsíkot. Minden időpontban >a vizsgálati alanyok 98%-a volt szeropozitív mindkét HPV-16-ra (6 EL.U./ mL, a kimutatási határ) és a HPV-18 (67EL.U. / mL, a kimutatási határ) ELISA-val.
a 2. vizsgálatban az immunogenitást szeropozitivitirátokkal és GMT-kkel mérték ELISA és PBNA tekintetében (8.táblázat). Az immunogenitásra vonatkozó ATP-kohorsz minden olyan értékelhető alanyt tartalmazott, akikre vonatkozóan az immunogenityendpoint mérésekre vonatkozó adatok álltak rendelkezésre. Ezek közé olyan alanyok tartoztak, akiknél legalább egy vakcinatípus elleni antitestekre vonatkozóan rendelkezésre álltak vizsgálati eredmények.Azokat az alanyokat, akik a vizsgálat során HPV-16 vagy HPV-18 fertőzést szereztek, kizárták.
8. táblázat: Az Anti-HPV Geometriai Középtiterek(GMT-k) és Szeropozitivitási ráták perzisztenciája a HPV-16 és HPV-18 esetében a kezdeti szeronegatív 15-25 éves nőknél (az immunogenitás protokoll szerinti kohorsz szerint) (2.Vizsgálat)
A hatásosság áthidalása nőktől serdülő lányokig
a CERVARIX immunogenitását 3 klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben 1275 9-14 éves lány vett részt, akik legalább egy adag Cervarix-ot kapott.
a 3.vizsgálat (HPV 013) kettős-vak, randomizált,kontrollos vizsgálat volt, amelyben 1035 beteg kapott CERVARIX-ot és 1032 beteg kapott Hepatitis A 360 EL vakcinát.U. mint kontroll vakcina az immunogenitás szempontjából értékelt alanyok egy részhalmazával. A CERVARIX-ot kapó csoportban kezdetben minden szeronegatív alany szeropozitív volt az oltás után, azaz az antitest szintje meghaladta a vizsgálat kimutatási határát mindkét HPV-16-ra(6.U. / mL) és HPV-18 (7 EL.U. / mL) antigének. Az anti-HPV-16 és anti-HPV-18 antitestekre vonatkozó GMT-ket kezdetben szeronegatív alanyok esetében a 9.táblázat mutatja be.
9. táblázat: Geometriai Középtiterek (GMT-k) a 7.és 18. hónapban a kezdetben szeronegatív 10-14 éves nőknél(az immunogenitás protokoll szerinti kohorsz szerint) (3. vizsgálat)
a 4. vizsgálatban (HPV 012) a Cervarix 10-14 éves lányoknál alkalmazott immunogenitását hasonlították össze a 15-25 éves korú infemale-ekkel. A 10-14 éves lányok immunválasza a 3.adag beadása után egy hónappal nem volt rosszabb, mint a 15-25 éves nőknél, mind a HPV-16, mind a HPV-18 antigének esetében (10. táblázat).
10. táblázat: Geometriai átlag titerek (GMT-K) ésszeropozitivitási arányok a 7.hónapban a kezdetben szeronegatív, 10-14 éves nőknél a 15-25 éves nőstényekkel összehasonlítva (az immunogenitás protokollja szerint) (4. vizsgálat)
az 5. vizsgálatban egy post-hoc analízis a 9-14 éves lányoknak (n =68) adott CERVARIX immunogenitását hasonlította össze a 15-25 éves nőknél (n = 114). Ezekben a kezdetben szeronegatív alanyokban a 9-14 éves lányok immunválasza a 3.adag beadása után egy hónappal nem volt rosszabb, mint a 15-25 éves nőknél, mind a HPV-16, mind a HPV-18 antigének esetében. Az anti-HPV-16 és az anti-HPV-18 antitestek GMT-je a 7.hónapban 22 261,3 EL volt.U. / mL és 7,398. 8 EL.U. / mL,illetve a lányok 9-14 éves, illetve 10,322.0 EL.U. / mL és 4,261. 5 EL.U. / mL, illetve 15-25 éves nőknél.
Ezen immunogenitási adatok alapján a Cervarix hatásosságára 9-14 éves lányok esetében lehet következtetni.
