PCA a NAPLS-2 adatokhoz

a NAPLS-2 mintában szereplő összes alany (összesen 302, beleértve 19 átalakítót, 163 nem átalakítót, 120 kontrollt) kitöltött egy ötfős akkumulátort fMRI paradigmák a toborzás helyén: nyitott szemmel nyugalmi állapot paradigma, verbális munkamemória feladat, epizodikus memória kódolási feladat, epizodikus memória visszakeresési feladat és érzelmi arcillesztési feladat. Az expanded Power brain atlas-t 270 régióval használtuk23,24,25 hogy funkcionális agyi hálózatokat építsünk minden egyes egyén számára minden paradigma során, ezáltal összesen 302 db 5 egész agy kapcsolati mátrixot generálva, amelyek mindegyike a 270 csomópont közötti páros kapcsolatot képviseli egy adott alany és paradigma számára. A paradigm16,17-től független közös agyi funkcionális architektúra létezésének megállapítása érdekében először PCA-elemzést végeztünk a felépített kapcsolódási mátrixokon, amelynek célja a megosztott kapcsolódási minták kinyerése, amelyek megmagyarázhatják az egyes paradigmák varianciájának többségét (ábra. 1). Megállapítottuk, hogy mindhárom vizsgált csoport esetében az első főkomponens (PC) pontszámok a kapcsolódási mátrixok teljes varianciájának ~70% – át magyarázták mind az öt paradigmában (kiegészítő ábra 1A). A csoportok között nem volt szignifikáns különbség a variancia százalékában (P = 0,16, egyirányú ANOVA). Ezenkívül az egyes paradigmák külön-külön történő vizsgálatakor azt tapasztaltuk, hogy a nyugalmi állapot, a munkamemória, az epizodikus memória kódolása és az érzelmi arcillesztési paradigmák hasonló faktorterhelést mutattak az első PC-ken, míg az epizodikus memória-visszakeresési paradigma valamivel alacsonyabb terheléssel rendelkezett, ami arra utal, hogy a memória-visszakeresési paradigma viszonylag kisebb mértékben járul hozzá az első PC-khez más paradigmákhoz képest. Az egyes paradigmák faktorterheléseiben azonban nem találtak szignifikáns csoportkülönbségeket (P > 0,44, egyirányú ANOVA, kiegészítő ábra 1B), ami arra utal, hogy mindhárom csoport paradigmánként hasonló hozzájárulást nyújtott az első PC-hez.

NBS az első PC-khez a NAPLS-2 adatokban

miután megerősítette, hogy az első PC-mátrixok megmagyarázhatják a paradigmák közötti variancia többségét, és így “államfüggetlen” tulajdonságmátrixként szolgálhatnak minden egyes egyén számára, ezután megvizsgáltuk, hogy vannak-e kapcsolódási változások ezeken a PC-mátrixokon belül a csoportok között. Fontos, hogy bár nem a “funkcionális kapcsolat” közvetlen mércéje, amelyet hagyományosan korrelációalapú módszerekkel határoznak meg, a PC-mátrix értékei tükrözik a funkcionális kapcsolat erősségét, amelyet egy adott egyén minden paradigmájában megosztanak. Itt ezeket az értékeket a “paradigmák közötti összekapcsolhatóság” mértékének neveztük, annak érdekében, hogy egy tipikusabb kontextusban megkülönböztessük őket a “funkcionális összekapcsolódástól”. Ebben az esetben az NBS – t alkalmazták e kérdés vizsgálatára a korábbi tanulmányok11,24,26 során alkalmazott megállapított eljárások szerint. Nevezetesen, a neurális jelek varianciája mellett az első PC mátrixok a PCA elemzésből származtathatók az alanyok demográfiai jellemzőivel, fejmozgásával és/vagy gyógyszeres állapotával kapcsolatos jeleket is rögzíthetnek, mivel az ezekhez a változókhoz kapcsolódó variációk is következetesen jelen vannak a paradigmákban. Ezen zavaró hatások enyhítése érdekében az NBS elemzésében az életkor, a nem, az IQ, a helyszín, az átlagos keret-elmozdulás (FD) az összes paradigmában és az antipszichotikus dózis, mint kellemetlen regresszor. Ezeknek a változóknak a kontrollálása után rendkívül jelentős csoporthatást figyeltünk meg egy csatlakoztatott hálózaton, beleértve összesen 84 élek, amelyek összekapcsolják a 62 csomópont párját, amelyek a kisagy, a thalamus és az agykéreg több agyi régióját fedik le (PFWE = 0,005 10 000 permutációból, ábra. 2a). Az azonosított hálózat régiói a korábban meghatározott hét funkcionális rendszerhez tartoztak23: subcortical-cerebellar (pl. thalamus, putamen, cerebellum), sensorimotor (pl. pre – és postcentral gyri, kiegészítő motoros terület), visual (pl., középső és inferior occipitalis gyri, inferior temporalis gyrus, lingual gyrus, fusiform gyrus), auditív (pl. rolandic operculum), alapértelmezett mód (pl. mediális prefrontalis gyrus, angular gyrus, precuneous, middle temporal gyrus), frontoparietalis (pl. superior és middle frontal gyri) és figyelmi (pl. superior és middle temporal gyri). Az e régiók közötti paradigmaközi kapcsolatot képviselő PC-pontszámok szignifikánsan magasabbak voltak a CHR-ben szenvedő alanyoknál a kontrollokhoz képest, ez a hatás szignifikánsan kifejezettebb volt azoknál, akik később pszichózissá alakultak át, mint a nem konverterek (ábra. 2b), ami paradigmafüggetlen kapcsolódási változást javasol, amely megelőzi a pszichózis kialakulását.

az NBS megállapításainak jobb értelmezése érdekében további két kérdést vizsgáltunk. Először is, mivel a PC-mátrixokban az értékek jeleit átméretezték, és lehet, hogy nem ugyanazok, mint az eredeti korrelációs mátrixokban, nem volt világos, hogy a konverterekben megfigyelt magasabb paradigmakapcsolat valóban tükrözi-e a hiperkapcsolatosságot. Másodszor, nem volt ismert, hogy az észlelt hatást bizonyos paradigmák vezérelték-e. E kérdések megválaszolásához a teljes azonosított hálózatot kivontuk az egyes paradigmák eredeti kapcsolati mátrixaiból, és átlagoltuk a hálózat összes élét. Jelentős csoporthatást találtunk mind az öt paradigmára a hálózat átlagos funkcionális kapcsolatára (PFWE < 0.04, egyirányú ANCOVA, ábra. 2c). Hasonlóképpen, a konverterek mutatták a legmagasabb kapcsolatot, majd a nem konverterek, míg a kontroll alanyok voltak a legalacsonyabb kapcsolattal. Ezenkívül a funkcionális kapcsolódási intézkedések mindhárom csoportban pozitívak voltak. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a konverterekben a cerebello–thalamo–kortikális hiperkonnektivitás nem bizonyos paradigmák által vezérelt, hanem a tanulmányban használt összes paradigmában jelen van.

asszociáció a pszichózis súlyosságával

az azonosított hálózati változás és a pszichózis tüneteinek súlyossága közötti lehetséges összefüggések vizsgálatához Spearman rangsor-sorrend összefüggéseket végeztünk az átlagos hálózati kereszt-paradigma kapcsolat és a prodromális tünetek skálájából szerzett pozitív és szervezetlenségi pontszámok között (Sopsz27). Nevezetesen, a pozitív és a szervezetlen tünetek diagnosztikailag specifikusabbak a pszichózisra, mint a negatív és általános tünetek. Megfigyeltük a hálózati intézkedés jelentős összefüggését a szervezetlenség tüneteivel a CHR-ben szenvedő alanyokban (R = 0,17, P = 0,02, ábra. 2D), de nem egészséges kontrollokban (P = 0,41). A hálózati mérés és a pozitív tünetek közötti korreláció egyik csoportban sem érte el a szignifikanciát (P > 0,12). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a megfigyelt hiperkapcsolatosság összefüggésben lehet a prodromális tünetekkel rendelkező egyének bizarr gondolatával és viselkedésével.

asszociáció a pszichózis konverziós sebességével

ezután megvizsgáltuk, hogy a pszichózis kialakulását megelőző megfigyelt hálózati változás megjósolja-e a konverzió idejét a CHR konverterekben. Ebből a célból Spearman rangsor-sorrend korrelációt végeztek az átlagos hálózati paradigmaközi kapcsolat és az alapszintű vizsgálat utáni konverzióig eltelt hónapok száma között. Jelentős összefüggést figyeltünk meg e két változó között (R = -0,48, P = 0,04, ábra. 2e), ami arra utal, hogy a cerebello–thalamo–kortikális hálózat magasabb összeköttetése rövidebb konverziós időt jósol.

asszociáció strukturális intézkedésekkel

mivel a cerebello–thalamo–corticalis áramkör megfigyelt kapcsolódási változásai robusztusak a különböző paradigmákban, természetesen felmerül a kérdés, hogy ezek a változások kapcsolódnak-e az áramkör azonosított csomópontjainak szerkezeti különbségeihez, ebben az esetben a kapcsolódási mutatók anatómiai mérésekkel redundánsak lehetnek a pszichózis kockázatának indexelésében. Ennek a kérdésnek a megválaszolásához az összes azonosított kortikális, szubkortikális és cerebelláris régió szürkeállomány-térfogatát kivontuk az alanyok feldolgozott T1-súlyozott képalkotó adataiból, és ezeket az intézkedéseket korreláltuk az azonosított hálózat átlagos PC-pontszámaival Pearson-korreláció segítségével. Elemzésünk nem tárt fel szignifikáns összefüggést a funkcionális kapcsolódási mérések és a strukturális szürkeállomány-mennyiségek között többszörös korrekció után (PFWE > 1). Az egyetlen trendszintű hatást a bilaterális thalamusban mutatták ki (R = -0,12, Puncorrected = 0.04), ami arra utal, hogy a megfigyelt cerebello–thalamo–corticalis hiperkapcsolatosság egyedülálló információt közvetít a pszichózis kockázatáról, amelyet nem teljesen magyaráznak a pszichózishoz kapcsolódó anatómiai változások, és/vagy a leghangsúlyosabb szerkezeti változások megjelenése előtti időpontban fordulhatnak elő.

az eredmények ellenőrzése egyező almintában

annak igazolására, hogy az észlelt hálózati változást nem magyarázták olyan demográfiai és / vagy klinikai változók, amelyeken szintén szignifikáns csoportkülönbségek voltak (1.Kiegészítő táblázat), kiegészítő elemzést végeztünk a NAPLS-2 kohorsz alanyainak egy kis almintájával, amelyek nem voltak kezeltek és jól illeszkedtek a demográfiai adatok szempontjából az eredménycsoportok között (lásd a 2. Kiegészítő táblázatot). Az alminta összesen 11 átalakítót, 40 nem átalakítót és 40 egészséges kontrollt tartalmazott a fent említett nagyobb mintából. Itt, ugyanúgy, mint a nagyobb mintában, szignifikáns csoportkülönbségeket figyeltünk meg az azonosított hálózat kereszt-paradigmakapcsolatában (P < 0,001, egyirányú ANCOVA, kiegészítő ábra 3A). Ismét a legmagasabb értékeket a konverterek, majd a nem konverterek és a vezérlők mutatták. Ezek az adatok azt is igazolják, hogy a konverterekben észlelt hiperkapcsolódási mintázatot nem a demográfiai és gyógyszeres csoportkülönbségek vezérlik.

összehasonlítás a 24 hónapos klinikai követéssel rendelkező alanyok között

mivel a NAPLS-2 mintában a klinikai követési idő egyénenként változó volt, és a viszonylag rövid követési időtartamú személyek nagyobb valószínűséggel tartalmaztak olyan személyeket, akik ténylegesen átalakultak, összehasonlítottuk a CHR konverterek és a CHR nem konverterek közötti azonosított hálózat átlagos kereszt-paradigmakapcsolatát, amelyet legalább 24 hónapig követtek nyomon kiegészítő elemzés (19 átalakító és 103 nem átalakító). A teljes minta eredményéhez hasonlóan ez a kiegészítő elemzés szignifikáns csoportkülönbséget mutatott a konverterek és a nem konverterek között (P = 0,004, egyirányú ANCOVA). Sőt, nagyobb hatásméretet (Cohen d = 0,76) figyeltek meg ebben az almintában, összehasonlítva az egész mintával (Cohen d = 0,68), ami arra utal, hogy a NAPLS-2 mintában megfigyelt hiperkapcsolatosság valóban alábecsülhető.

A megfigyelt hálózat specifitása

mivel az azonosított hálózat összesen 84 élből állt, ennek a hálózatnak a viszonylag nagy mérete felveti a kérdést, hogy ez a változás él-specifikus vagy inkább általános volt-e az egész agyban. Itt további permutációs tesztet végeztünk az azonosított hálózat specifitásának vizsgálatára. Pontosabban, minden permutáció során véletlenszerűen 84 éleket választottunk ki a PC mátrixokból, és összehasonlítottuk a csoportkülönbségeket a kiválasztott élek eszközein. Az egész eljárást 10 000-szer ismételték meg. Megállapítottuk, hogy a 10 000 permutációból származó P értékek egyike sem érte el a statisztikai szignifikanciát Bonferroni korrekció után (kiegészítő ábra. 4). Éles ellentétben a megfigyelt hálózat még a Bonferroni korrekciója után is rendkívül jelentős volt 10 000 permutáció. Ez a kiegészítő elemzés alátámasztja az azonosított hálózat sajátosságait a pszichózis előrejelzésében, bemutatva, hogy nem globális szintű hatások vezérlik.

NBS-elemzés a nyugalmi állapot adatairól

annak felmérése érdekében, hogy a megfigyelt hálózati hiperkapcsolat egyszerűen tükrözi-e a nyugalmi állapot rendellenességét (ebben az esetben a PCA-elemzés felesleges lenne), további NBS-elemzést végeztünk kizárólag a nyugalmi állapot adatain. Ez az elemzés nem tárt fel szignifikáns különbségeket az eredménycsoportok között, ami arra utal, hogy a megfigyelt hálózati változás csak akkor észlelhető, ha több paradigmában összeomlik, nem pedig pihenés közben .

asszociáció a fej mozgási paramétereivel

annak további biztosítása érdekében, hogy az észlelt hálózati rendellenességet ne a csoportok közötti fejmozgási különbségek vezéreljék, további elemzést végeztünk a megfigyelt hálózati mutatók és a KERETENKÉNTI elmozdulási értékek közötti potenciális összefüggés tesztelésére a NAPLS-2 minta Összes egyénén Spearman rangsor-sorrend korreláció alkalmazásával. Ez az elemzés nem mutatott szignifikáns összefüggést a két változó között (R = 0,08, P = 0.17.ábra), amely alátámasztja azt az érvet, miszerint az észlelt hálózati rendellenességet valószínűleg nem a csoportok közötti fejmozgási különbségek vezérlik.

hálózati hiperkapcsolat jelenléte a CNP adatokban

annak igazolására, hogy a detektált hálózati hiperkapcsolatosság a pszichózis “jellemző” rendellenessége, tovább vizsgáltuk az ilyen változás jelenlétét egy független mintában, három klinikai populációból (SZ, BD és ADHD) és egészséges kontrollokból nyert multi-paradigma fMRI adatokkal (3.Kiegészítő táblázat). A CNP mintában szereplő alanyok teljesítették a kohorsz által alkalmazott hét paradigma egy részét vagy egészét: egy nyitott szemmel nyugalmi állapot paradigma, egy “léggömb-analóg” kockázatvállalási feladat, egy térbeli munkamemória feladat, egy epizodikus memória kódolási feladat, egy epizodikus memória visszakeresési feladat, egy “Go-No Go” stop jel feladat és egy “szín-alak” feladatváltási feladat. A fent leírt eljárásokat követve kiszámítottuk az első PC-pontszámokat a korrelációs mátrixokra az összes paradigmában, és kivontuk az értékeket ugyanabból a hálózatból minden egyes személy számára (kiegészítő ábra 2). Ahogy az várható volt, szignifikáns csoporthatást figyeltünk meg a hálózati paradigmák közötti kapcsolatokra az életkor, a nem, az IQ, Az átlagos FD és az antipszichotikus dózis ellenőrzése után (P = 0,025, egyirányú ANCOVA, ábra. 3a). Pontosabban, ezt a hatást az SZ Csoport és a HC csoport közötti különbségek vezérelték (PBonferroni = 0,024, post-hoc T-teszt), de nem a többi csoport között (PBonferroni > 0,26, post-hoc t-teszt). Sőt, az azonosított hálózatban a hiperkapcsolat fokának gradiens emelkedése volt a pszichotikus tünetek prevalenciájának növekedésével a populációkban (úgy, hogy SZ > BD > ADHD > HC). Ezek az eredmények pszichózis-specifikus funkcionális idegi aláírásra utalnak a betegeknél, különösen SZ-ben szenvedőknél.

a hálózati hiperkapcsolatosság és a SZERVEZETLENSÉGI tünetek közötti összefüggés további ellenőrzése érdekében a Napls-2 mintában azonosított Spearman rangsor-sorrend korrelációkat végeztünk a hálózati paradigmák közötti kapcsolat mérésére a pozitív tünetek értékelésére szolgáló skála mind a négy alskáláján (hallucinációk, téveszmék, bizarr viselkedés, gondolati rendellenesség). (saps28) sz. A NAPLS-2 mintában talált eredményekkel összhangban az eredmény szignifikáns összefüggést mutatott a hálózati mérték és a gondolati rendellenesség alskála pontszámok között (R = 0,30, P = 0,035, ábra. 3b). A többi alskálával való korreláció nem érte el a statisztikai szignifikanciát (P > 0, 30), ami arra utal, hogy a megfigyelt hálózati változás kifejezetten a betegek rendezetlen gondolatával és beszédével függ össze.

a NAPLS-2 mintában alkalmazott eljárásokhoz hasonlóan a CNP kohorsz demográfiailag illeszkedő almintájában is megerősítettük az eredményeket, beleértve 27 SZ-ben szenvedő beteget, 27 BD-ben szenvedő beteget, 27 ADHD-ban szenvedő beteget és 27 HCs-t (kiegészítő táblázat 4). Ismét ugyanazt a csoporthatást azonosítottuk (P = 0,016, egyirányú ANCOVA, kiegészítő 3b ábra), amelyet ismét az SZ Csoport és a HC csoport közötti különbségek vezéreltek (PBonferroni = 0,043, post-hoc t-teszt), de a többi csoport között nem (PBonferroni > 0,06, post-hoc t-teszt). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a nagyobb mintában észlelt kapcsolódási különbségek valószínűleg nem a csoportok közötti páratlan demográfiai adatok következményei. Ezen eredmények ösztönzésével tovább végeztük a vevő működési jellemzőjét (ROC) görbe elemzés a NAPLS-2 adatokban felfedezett hiperkonnektivitási minta felhasználásának képességének tesztelésére, hogy megkülönböztessük az SZ – – ben szenvedő betegeket a kontrolloktól a teljes CNP mintában. Elemzésünk 0,64 görbe alatti területet (AUC) tárt fel (P = 0,003 10 000 permutációból, ábra. 3c), tovább támogatva egy tulajdonság hiperkapcsolat-változást, amely potenciálisan felhasználható pszichózis előrejelzésére és jellemzésére.