mi a celluláris & génterápia?

a géneket az NIH az “öröklődés alapvető fizikai és funkcionális egységeként” határozza meg.”Ezeket az értékes DNS-szekvenciákat szüleinktől kapjuk, azonban a gének messze túlmutatnak az öröklésen. A gének kódolják az összes fehérje létrehozását az élő szervezetekben, és metaforikus oktatási kézikönyvként szolgálnak testünk fehérjéihez.

Ez az utasításkészlet megalapozza az élet köznyelvi építőelemeit: a sejteket. A használati utasítás hiányzó szakaszai vagy oldalai, genetikai mutációk néven ismertek, súlyos diszfunkciókat okozhatnak genetikai vagy sejtszintű szinten. Ezek a diszfunkciók, ha elég súlyosak, szindrómák vagy betegségek formájában nyilvánulhatnak meg. A hagyományos kis molekulájú terápiák gyakran elmaradnak az ilyen típusú diszfunkciók kezelésében. A sejt-és génterápiák azonban ígéreteket kínálnak a genetikai mutációk által okozott kezeletlen szindrómákra vagy betegségekre.

a sejt-és génterápiák képesek megalapozni a gyógyszerfejlesztés következő nagy paradigmaváltását. Hasonlóan ahhoz, ahogy a monoklonális antitest kezelések teljesen megváltoztatták a kezelési lehetőségeket egyes terápiás területeken, a sejt-és génterápiák ígéretet tesznek a kezelésre, és egyes esetekben potenciálisan gyógyítják azokat a betegségeket, amelyek nem rendelkeznek jelenlegi ellátási színvonalral, vagy ahol hagyományosan csak tüneti kezelés állt rendelkezésre.

különbségek a sejtes és a génterápia között

Keith Wonnacott, PhD, a CBER Sejtterápiás ágának korábbi vezetője szerint a szomatikus sejtterápia úgy definiálható, mint ” autológ, allogén vagy xenogén sejtek, amelyeket szaporítottak, kibővítettek, kiválasztottak, farmakológiailag kezeltek vagy más módon megváltoztattak a biológiai jellemzők ex vivo az embereknek történő beadásra és a betegségek vagy sérülések megelőzésére, kezelésére, gyógyítására, diagnosztizálására vagy enyhítésére.”Más szavakkal, a sejtterápia ép sejtek használata, akár a betegtől, akár egy külső forrásból, egy betegség kezelésére.

míg a sejt – és génterápiák céljai azonosak, ezeknek a kezeléseknek a farmakológiai hatása eltérő. Az FDA a génterápiát olyan kezelésként határozza meg, amely “egy gén expressziójának módosítására vagy manipulálására, vagy az élő sejtek biológiai tulajdonságainak terápiás felhasználásra történő megváltoztatására törekszik.”

lényegében a sejtterápia a tényleges sejteket használja terápiaként, míg a génterápia megváltoztatja a beteg genetikai anyagát annak érdekében, hogy a beteg egészséges sejteket termeljen. Bár a sejtes és genetikai kezelések biológiai szinten eltérően működnek, mindkettőt a biológiai értékelési és Kutatási Központ (CBER) és a szövetek és fejlett terápiák Hivatala (OTAT) szabályozza. Az FDA összeállított egy listát az FDA által jóváhagyott sejt-és génterápiákról. A sejt – és génterápiák néhány példáját az alábbiakban ismertetjük.

példák a Sejtterápiákra

míg a sejtterápiák története az emberi hematopoietikus progenitor sejt (HPC) köldökzsinórvér-kezelésekkel kezdődött, a sejtterápia valóban úttörő eredménye a kiméra antigén receptor T-sejt (CAR-T) immunterápia.

A CAR-T terápia több lépést foglal magában, amelyek közül az első a beteg saját sejtjeinek betakarítása T-sejtek. A sejteket ezután genetikailag megváltoztatják egy vírusvektor transzgénen keresztül, amely különféle kiméra antigénreceptorokat (CAR) kódol, amelyek relevánsak a kérdéses betegség szempontjából. A módosított sejteket ezután újra infundálják a betegbe (autológ transzplantáció néven ismert), ahol a CAR-T sejtek eltávolítják a megcélzott antigént expresszáló sejteket. Néhány példa a CAR-T terápiákra az alábbiakban található:

Kymriah (tisagenlecleucel)

leírás: a Kymriah egy CD19-irányított CAR-T terápia, amelyet specifikus leukémiák és lymphomák kezelésére használnak (alább felsorolva), amelyet intravénás (IV) infúzióval adnak be.
gyártó: Novartis
jóváhagyás éve: 2017
jelzések: 1. 25 éves korig B-sejt prekurzor akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő betegek, amelyek refrakter vagy második vagy későbbi relapszusban vannak. 2. Relapszusos vagy refrakter (r/r) nagy B-sejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek két vagy több szisztémás terápia után, beleértve a diffúz nagy B-sejtes lymphomát (DLBCL), amelyet másképp nem határoztak meg, magas fokú B-sejtes lymphoma és DLBCL follicularis lymphomából

Yescarta (axicabtagene ciloleucel)

leírás: A Yescarta egy CD19-irányított CAR-T terápia, amelyet specifikus B-sejtes limfómák kezelésére használnak (alább felsorolva), amelyet intravénás (IV) infúzióban adnak be.
gyártó: Kite Pharma
jóváhagyás éve: október 2017
jelzések: kezelés felnőtt betegek kiújult vagy refrakter nagy B-sejtes limfóma után két vagy több sor szisztémás terápia, beleértve a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) másképp nem meghatározott, elsődleges mediastinalis nagy B-sejtes limfóma, magas fokú B-sejtes limfóma, és DLBCL eredő follikuláris limfóma.

példák Génterápiákra

a génterápia magában foglalja a genetikai anyag felhasználását a fehérjék expressziójának megváltoztatására a betegség enyhítése vagy gyógyítása érdekében. Az FDA meghatározza a génterápia 3 lehetséges mechanizmusát, amelyeket az alábbiakban kiemelünk:

1. egy betegséget okozó gén helyettesítése a gén egészséges másolatával
2. egy nem megfelelően működő betegséget okozó gén inaktiválása
3. új vagy módosított gén bevezetése a szervezetbe egy betegség kezelésére

különböző génterápiás módszerek állnak rendelkezésre, amelyek magukban foglalják a plazmid DNS, a vírusvektorok (például lentivirális és adenovírusok), a bakteriális Vektorok, az emberi génszerkesztő technológia (például a CRISPR-Cas9) és a beteg-származtatott sejtes génterápiás termékek (például Car-t terápiák). Az egyetlen két közvetlen hatású FDA által jóváhagyott génterápiát az alábbiakban soroljuk fel:

Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi)

Leírás: A Zolgensma rekombináns aav9-alapú génterápia, amelynek célja az emberi túlélési motoros neuron (SMN) fehérjét kódoló gén másolatának leadása a gerinc izomsorvadásának (SMA) kezelésére, amelyet IV infúzióval adnak be.gyártó: AveXis jóváhagyás éve: 2019 jelzések: 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek kezelése SMA-val, bi-allél mutációkkal a túlélési motoros neuron 1 (SMN1) génben

Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)

Leírás: A Luxturna egy AAV génterápia a szubretinális injekcióhoz. A Luxturna a humán retina pigment epithelialis 65 kDa fehérjét (RPE65) kódoló normál gént szállít a retina sejtjeihez olyan személyeknél, akiknél a biológiailag aktív RPE65 szintje csökkent vagy hiányzik.
gyártó: Spark Therapeutics
jóváhagyás éve: December 2017
jelzések: Igazolt biallelikus RPE65 mutációval összefüggő retinális dystrophiában szenvedő betegek kezelése. A betegeknek életképes retinasejtekkel kell rendelkezniük a kezelőorvos(ok) által meghatározottak szerint.

hatások a gyógyszerfejlesztésre

mint korábban említettük, a sejt-és génterápiák új paradigmát nyithatnak a gyógyszerfejlesztés számára. Míg ezeknek a terápiáknak a fejlesztése mind a szponzorok, mind az FDA számára új terület, mivel az orvosi ismeretek tovább bővülnek ezen a területen, az FDA jobban megérti, hogyan szabályozhatja és irányíthatja az ilyen típusú kezelések fejlesztési útját.

az FDA rendelkezik a sejt-és génterápiás útmutatók tárházával, amelyek irányítják az ilyen kezelések fejlesztését. 2000 előtt csak egy útmutató állt rendelkezésre az emberi szomatikus sejt-és génterápiához. Az elmúlt 20 évben az Ügynökség számos iránymutatást tett közzé, 7 iránymutatás-tervezetet csak 2020-ban adtak ki.

annak ellenére, hogy az újonnan megjelent tervezet guidances és több száz nyílt sejtes és génterápiás INDs, volt egy viszonylag kis számú jelölt, hogy már megkapta a piaci jóváhagyást az FDA. A vizsgálati jelöltek száma és a jóváhagyások száma közötti különbség a sejt – és génterápiás térben rávilágít arra, hogy szakértői véleményre és kvantitatív módszertanra van szükség a sejt-és génterápiás termékek megfelelő dózisának meghatározásához.

az új kvantitatív módszerek, mint például a kvantitatív rendszerek farmakológiája (QSP) és az expozíció‑válasz összefüggések elemzése a hagyományos populációs farmakokinetikai elemzésekkel kombinálva iránymutatást nyújthatnak a nemkívánatos események enyhítésére szolgáló adagolási stratégiákhoz, miközben maximalizálják a hatékonyságot. Az ilyen típusú elemzések, a szakértői véleményekkel kombinálva, különbséget jelenthetnek a sikertelen jelölt és a piaci jóváhagyás között.

következtetések

a sejt-és génterápiák egyaránt használják a szervezet saját sejtjeit és genetikai információit a betegségek leküzdésére, de ezt különböző módon teszik. A sejtterápia a tényleges sejteket használja terápiaként, míg a génterápia megváltoztatja a beteg genetikai anyagát. Mindkét típusú terápia hatalmas ígéretet kínál olyan betegségek kezelésére és gyógyítására, amelyek a közelmúltig nem voltak kezelési lehetőségek.

bár bármely gyógyszerfejlesztési program buktatókkal és bizonytalanságokkal szembesülhet, a sejt-és génterápiák kifejlesztése gyakran egyedülálló kihívásokat jelent a kis molekulájú gyógyszerek esetében tapasztalt kihívásokon túl.

a Nuventra vezető tanácsadói és tudósai nagy tapasztalattal rendelkeznek a sejt-és génterápiák fejlesztésében. Bármi legyen is a gyógyszerfejlesztési igény — lépjen kapcsolatba velünk, hogy megtudja, hogyan segíthet a nuventra a siker maximalizálásában.

Blog letöltése PDF formátumban

kapcsolat