oxidatív stressz (áttekintés)
a celluláris stressz, beleértve az oxidatív stresszt, az apoptózist és a bélből származó lipopoliszacharidot (LPS), gyulladásos választ és progresszív májkárosodást vált ki (Csak et al., 2011). A krónikus oxidatív stresszről beszámoltak arról, hogy korrelál számos patológiával, például rosszindulatú betegségekkel, diabetes mellitussal, érelmeszesedéssel, krónikus gyulladásos betegségekkel, valamint az öregedéssel. A Nash progresszióval kapcsolatos tényezők szempontjából az oxidatív stressz az egyik leginkább vizsgált sejtes stressz reakció. Ha felesleges ROS keletkezik, vagy az endogén antioxidáns kapacitás csökken, a válogatás nélküli oxidáció káros hatásokat vált ki, amelyek oxidatív stresszt eredményeznek (Ohta, 2014). Nevezetesen a mikroszómákban, peroxiszómákban és mitokondriumokban a szabad zsírsav-anyagcsere során keletkező ROS az oxidatív stressz megalapozott forrása (Pessayre, 2007). A szabad zsírsavakat általában trigliceridek hidrolízisével állítják elő. A trigliceridek a NAFLD-ben szenvedő betegek májában tárolt lipid fő típusa. Kimutatták, hogy a Nash–ban jelen lévő toxikus oxidatív stresszt termelő lipidek és az egyszerű steatosisban jelen lévő nem toxikus lipidek eltérőek (Yamaguchi et al., 2007). A diacil-glicerin-Acil-transzferáz 2 (DGAT2) katalizálja a hepatocita triglicerid bioszintézisének utolsó lépését. Máj steatosis és étrendi triglicerid tartalom indukált egy modell elhízott egerek egyszerű zsírmáj csökken dgat2 antiszensz oligonukleotidok oly módon, hogy nem korrelál a változások a testsúly, zsírosság, vagy inzulin érzékenység (Yu et al., 2005). A DGAT2 antiszensz oligonukleotid azonban kimutatták, hogy növeli a máj szabad zsírsavszintjét, lipid oxidáns stressz, lobularis nekroinflammációés fibrózis metionin kolinhiányos (MCD) étrenddel táplált egerekben, amely gyulladást és fibrózist okozott a máj steatosisával, míg a máj triglicerid tartalma csökkent (Yamaguchi et al., 2007). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a steatosis patogenezise egyszerű zsírmájban és NASH-ban eltérő. Az életmódbeli beavatkozás humán genetikai variabilitásának elemzése kimutatta, hogy a DGAT2 gén polimorfizmusa összefügg a májzsír csökkenésével, míg az inzulinrezisztencia változásai nem korrelálnak (Kantartzis et al., 2009). Mivel a PNPLA-3-hoz kapcsolódó NASH gyakran nem korrelál az inzulinrezisztenciával, korrelációt mutathatnak a DGAT2 fenotípussal.
a mitokondriumok a ros legfontosabb sejtforrásai, ezért a mitokondriális diszfunkció központi szerepet játszhat a Nash kóros mechanizmusaiban (Takaki et al., 2014). Valójában ultrastrukturális változásokról, az ATP szintézis károsodásáról és a megnövekedett ROS termelésről számoltak be a máj mitokondriumaiban NASH betegek, valamint egy rágcsáló Nash modell (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et al., 2008). A mitokondriális elektrontranszport láncból származó elektronszivárgás szuperoxid aniongyököket generál, ami az első lépés a ROS előállításában. A szuperoxid-diszmutáz enzimatikusan átalakítja a szuperoxid aniongyököket hidrogén-peroxiddá. Fiziológiai körülmények között ez a hidrogén-peroxid vízzé metabolizálódik; a Fenton vagy Weiss reakció révén azonban fémek, például Fe2+ vagy Cu+jelenlétében metabolizálható erősen mérgező hidrogéngyökökké.
feltételezzük, hogy a májban a felesleges vas felhalmozódása a fokozott oxidatív stressz egyik oka. Kimutatták, hogy a vas oxidatív stresszként működik, amely fémet indukál hidrogéngyökök előállítása révén. A vas túlterhelése gyakran megfigyelhető a NAFLD – ben (Mendler et al., 1999) és a NAFLD-ben szenvedő betegek egyharmada-fele emelkedett ferritint mutat. A vas a Kupffer sejtekben, valamint a hepatocitákban olyan mintázatban rakódik le, amely szövettanilag különbözik a hepatocitákban történő lerakódástól, amely kiemelkedő a genetikai vastároló betegségekben (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). A máj vastartalma azonban enyhe növekedést mutatott, míg a ferritin a NAFLD erős növekedését mutatta. Ez utóbbi eredmény valószínűleg azért van, mert a ferritin a Nash-ban is növekedhet a máj gyulladásos reakciói révén történő indukció eredményeként. A vas metabolizmusával kapcsolatos gén expresszió a májban több intézetből számoltak be. A vasfelvételhez kapcsolódó molekulákat, a kétértékű fém transzporter 1-et (DMT-1) és a transzferrin receptor 1-et, valamint a hepcidin vasfelvételt szabályozó molekula expresszióját a NAFLD májban szabályozták (Barisani et al., 2008). Úgy gondolják, hogy a Hepcidin az egyik legfontosabb peptid a vas felszívódásának csökkentésében. A Hepcidin kötődik a ferroportin (FPN) expressziójához, amely a vasat a bélhámsejtek apikális régiójából exportálja, ami a vas vérbe történő exportjának csökkenését eredményezi. Számos jelentés megerősítette, hogy a hepcidin mRNS expressziója vagy a szérum peptidszint megemelkedik a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, míg a szérum hepcidinszintről is beszámoltak arról, hogy korrelál a testtömegindexszel, de nem a NAFLD jelenlétével (Vuppalanchi et al., 2014). Ezeknek a vasmetabolizmussal kapcsolatos géneknek a szerepe a NAFLD patogenezisében heterogén lehet, mivel maga a NAFLD heterogén betegség entitás. Valószínű, hogy a betegeknél a NAFLD bizonyos százaléka korrelál a vaslerakódással és a kapcsolódó génexpresszióval, amelyet a vascsökkentő kezelés befolyásolhat.
beszámoltak arról, hogy a test vasszintjének emelkedése korrelál az inzulinrezisztenciával és az inzulinszekréciós defektusokkal (Pietrangelo, 2004). Az inzulinreceptor aktivitását a vas gátolta, és a vas kelátképződés helyreállította az inzulinreceptor jelátvitelt, ami arra utal, hogy a vas volt az inzulinrezisztencia oka (Dongiovanni et al., 2008). Ezen túlmenően, a vas túlterhelés indukált zsigeri zsírszövet, antioxidáns kataláz 1 vagy Sod2 génexpresszió és a máj termelését a vas szabályozó peptid hepcidin, amely indukálta szuppresszor citokin signaling – 3 és csökkent Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vas vagy a vas által indukált hepcidin oxidatív stresszt és inzulinrezisztenciát indukálhat magas zsírtartalmú vagy magas glükóztartalmú étrend nélkül. A vas homeosztázis fontos szerepet játszik a NAFLD patogenezisében, mivel részt vesz az inzulinrezisztenciában és az oxidatív stresszhez kapcsolódó betegségekben.
a mitokondriális proliferációs és differenciálódási program károsodhat a NASH-ben. A mitokondriális DNS és a mitokondriális DNS–kódolású polipeptidek csökkenése reprezentatív lelet a NASH – ban, míg a mitokondriális DNS-tartalom az egyszerű zsírmájban nő (Chiappini et al., 2006). A mitokondriális DNS komplementer növekedése az egyszerű zsírmájban segíthet megvédeni a májat a gyulladástól és a fibrózistól, míg a mitokondriális DNS csökkenése a Nash-ban progresszív gyulladást és fibrózist okoz a normál hepatocita funkció zavarával.
a mitokondriális biogenezis egyik legfontosabb szabályozója a transzkripciós koaktivátor PPAR-CAC-koaktivátor-1 (PGC-1) (scarpulla, 2011), amely koordinálja a mitokondriális biogenezishez szükséges gének nagy számát. A PGC-1 aktivitása a zsírmájban károsodott, ami csökkent mitokondriális biogenezist eredményez (Aharoni-Simon et al., 2011). A NASH-rel kapcsolatos HCC modellekben a PGC-1-et a nem tumoros szövetekhez képest csökkentették, ezáltal jelezve annak fontosságát a normál hepatocita fenotípusban (Wang et al., 2012).
bár a ROS-t a fentiekben leírtak szerint mérgezőnek hitték, nemrégiben kiderült, hogy a Ros, például a hidrogén-peroxid fiziológiai szerepet játszik, amelyek fontosak az egészséges állapot fenntartásához. Kimutatták, hogy hidrogén-peroxidra van szükség a citokin, az inzulin, a növekedési faktor, a nukleáris faktor kappa B (NF-kB) és a c-JUN-N-terminális kináz 1 (JNK1)-rel kapcsolatos út aktiválásához. Ezenkívül a hidrogén-peroxid indukálhatja az antioxidáns rendszerekben részt vevő enzimeket, vagy indukálhatja a veleszületett immunrendszert az intracelluláris baktériumok ellen (West et al., 2011). Hidrogén-peroxidra is szükség van az intakt autofágoszóma éréshez és az intakt autofágiához, amelyek szükségesek az idős és hibás sejtszervecskék lebomlásának folyamatához (Qiao et al., 2015). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy bár a NASH antioxidánsokkal kezelhető, ennek a kezelésnek fenn kell tartania a fiziológiai ROS-t. Bár egy egyszerű antioxidáns, például az E-vitamin beadása viszonylag rövid időtartamú prospektív vizsgálatban hatékonynak bizonyult a NASH számára, ennek a kezelésnek a hosszú távú értékelése még mindig folyamatban van. Emellett már van egy figyelmeztetés, hogy az antioxidáns kezelés negatív hatással van a cerebrovaszkuláris betegségekre és a rák megelőzésére. Az E-vitamin stroke-ra gyakorolt hatásainak metaanalízise az ischaemiás stroke 10% – os csökkenését mutatta, a vérzéses stroke 22% – os növekedésével együtt. Ezenkívül a standard antioxidánsok valószínűleg hozzájárulnak a rák progressziójához (Watson, 2013). Mivel a NAFLD gyakran metabolikus szindrómában is részt vesz, az E-vitamin beadása előtt cerebrovaszkuláris betegség kockázatának felmérése szükséges. Az oxidatív stressz káros esemény a rák kialakulásában, emellett fontos szerepet játszik a rák megelőzésében. Az őssejtszerű rákos sejtek erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek megvédik őket az oxidatív stressztől, és így megakadályozzák apoptózisukat (Yae et al., 2012). A normál sejtek oxidatív stressze átmenetet válthat ki egy olyan rákos sejt fenotípusra, amely rendkívül ellenálló a további oxidatív stresszel szemben. Az oxidatív stressz indukciója olyan megközelítés, amelyet rákkezelésként vizsgálnak számos klinikai vizsgálatban (Trachootham et al., 2009). Ez a megközelítés azonban valószínűleg mérgező a normál sejtekre, és további karcinogenezist idézhet elő. Ezért az oxidatív stresszt a klinikai körülményeknek megfelelően kell szabályozni.
A Ros-val kapcsolatos fiziológiai szerepek fontosságával kapcsolatos legújabb ismeretek ösztönzik a terápiás megközelítéseket az oxidatív egyensúlyának szabályozására antioxidáns stressz, ahelyett, hogy egyszerűen törölné a ROS-t.
