jelátvitel és az Ig-KB/(CD79a/CD79b) Heterodimer
a BCR komplex heterodimer jelátviteli komponensét, amely a mIg-hez kapcsolódik, CD79-nek nevezték el. Egy Iga (CD79a) és Ig (CD79b) heterodimerből áll. A CD79 felelős a MiG sejtfelszínre történő szállításáért és a BCR jelek sejtbe történő transzdukciójáért.43,44
a CD79a / Iga-t a CD79a/MB-1 (19q13.2 kromoszóma) kódolja 226 aminosav-glikoproteinként, körülbelül 47 kDa-val. A pontos molekulatömeg a glikozilezés mértékétől függ. A CD79b/B29 (17q23 kromoszóma) a CD79b / Ig-t kódolja, ami egy 229 aminosavból álló glikoprotein, körülbelül 37 kDa. A CD79a és a CD79b exon–intron szerkezettel rendelkezik, amely hasonló a CD3 TCR coreceptor molekulákat kódoló génekéhez. Ezek a hasonlóságok arra utalnak, hogy mind a BCR, mind a TCR coreceptorok egy közös ősi gén utódai. Mind az Iga, mind az Ig (611) ig Ig (129) ig (129) ig (XNUMX) ig (XNUMX) ig (XNUMX) ig (129) v (XNUMX) típusú ig (XNUMX). Mindegyik tartalmaz egy erősen konzervált transzmembrán domént és egy 61-(Iga) vagy 48-(ig) aminosav citoplazmatikus farokot, amely szintén feltűnő aminosav evolúciós konzervációt mutat.
az Iga-t és az Ig-t a legkorábbi elkötelezett B-sejt progenitorok fejezik ki az Ig-t megelőzően a H lánc átrendeződése előtt. A CD79 heterodimert megfigyelték a korai B-sejt progenitorok felszínén ig-nélkül 6CC, bár egyik fehérje sem szükséges ahhoz, hogy a progenitorok elkötelezzék magukat a B-sejtvonal mellett.45 a fejlődés későbbi szakaszában az Iga-t és Ig-t a B-sejtek felszínén lévő összes izotípusú igs-sel együtt érett BCR komplexként fejezik ki.43 A CD79 fehérjék specifikusak a B vonalra, és a B lymphopoiesis során expresszálódnak. Ez ahhoz vezetett, hogy markerként használják őket a B-sejt neoplazmák azonosítására.46,47
mind az Iga, mind az Ig) jelátviteli kapacitása egy immunoreceptor tirozin-alapú aktivációs motívum (ITAM), amelynek konszenzusos szekvenciája van D/IxxYxxL(x) 7yxxl, ahol x bármely aminosav. Hasonló Itam-ok találhatók a T-sejt antigén receptorhoz (CD3) és bizonyos Fc receptorokhoz (15.fejezet) társuló és azt jelző molekulák citoplazmatikus doménjében is. Mindkét tirozinnak a foszforilezését mindkét IgA/Itam-ban kötelező kezdeti lépésnek tekintik az antigénreceptor sejtmaghoz való kötődésének terjedésében.44,48
tirozin-foszforilezett Itam-ok hatékony kötőhelyként szolgálnak Src homológia 2 (SH2) domének, amelyek nagyszámú citoszol jelátviteli molekulában vannak jelen. Nem világos, hogy az Iga és az ig 6 minőségileg eltérő módon járul-e hozzá a BCR jelzéshez, vagy funkcionálisan redundánsak-e, mivel bizonyítékok állnak rendelkezésre mindkét nézet alátámasztására. Sőt, a citoplazmatikus domének nem ITAM részén belüli magas fokú evolúciós megőrzés további, még nem jellemzett jelátviteli szerepeket sugall ezen molekulák citoplazmatikus farkának az Itam-kon keresztüli pozitív jelátvitelen felül.
az Iga-t és az IgA-t a két molekula igsf extracelluláris doménjeiben található ciszteinmaradványokon keresztül diszulfid-híd köti össze kovalensen. Az Iga / ons heterodimer társulása a membránhoz kötött Ig-vel ezen fehérjék transzmembrán doménjein belüli kölcsönhatás révén történik.43 a BCR magkomplex egyetlen ig molekulából áll, amely egyetlen IgA/ons heterodimerhez kapcsolódik(H2L2 / Iga / ig) (ábra). 4.11).49
a BCR-ből származó jelek iniciálásának aktuális modellje (Lásd az ábrát. 4.11) azt javasolja, hogy az antigének indukálják a BCR komplexek csoportosulását, növelve azok helyi sűrűségét. A sűrűség növekedése a foszfátcsoportok átviteléhez vezet az Iga/Itam motívumok tirozin maradékaihoz.44,48
Src-család tirozin-kinázok, amelyek közül a LYN, FYN és BLK A leggyakrabban érintett, úgy gondolják, hogy felelősek az ITAM foszforilációért az IgA / MHz aggregáció során. Kimutatták, hogy fizikailag társulnak a heterodimerrel. Felvetődött, hogy az Src-család tirozinkinázainak csak egy töredéke kapcsolódik az Iga/ons heterodimerhez, és aggregációkor a transzfoszforilát egymás mellé helyezett heterodimerekhez. Azonban a pontos mechanizmus, amellyel az IgA/ons kezdeti tirozin-foszforiláción megy keresztül az antigén bekapcsolódása után, továbbra is bizonytalan. A mechanizmustól függetlenül a foszforilezett Itam-k ezt követően nagy affinitású dokkolóhelyekként szolgálnak az SH2 doméneket hordozó citoszol effektor molekulák számára. Úgy gondolják, hogy a SYK tirozin-kináz toborzása tandem SH2 doménjein keresztül kétszeresen foszforilezett Ig-6/Itam-okra a következő lépés a BCR által közvetített jel terjesztésében. A SYK társulása a BCR-rel annak későbbi tirozin-foszforilációjához vezet Src-család vagy más Syk tirozin-kinázok, tovább növelve a kináz aktivitást. A Syk és az Src családba tartozó tirozin-kinázok összehangolt akciói együttesen számos intracelluláris jelátviteli útvonalat aktiválnak, amelyek a sejt proliferációjához, differenciálódásához vagy halálához vezethetnek.50
