absztrakt
a szívglikozidokat (amelyekhez a cardenolides nevű gyógyszercsoport tartozik) évszázadok óta használják a szívelégtelenség kezelésére. A digoxin, amelyet a Digitalis lanata-ból nyernek, a szívglikozid leggyakrabban előírt formája, mivel orálisan aktív. Számos jelentés már hangsúlyozta a kardiotonikus szteroidok mint értékes rákellenes szerek lehetséges szerepét, mint például a stenkvist az emlőrákos betegek számára (rákellenes gyógyszerek 2001). Az oleandrinben (Xenavex) dúsított Nerium oleander etanolos kivonata most belép az I/II.fázisú klinikai vizsgálatokba. Felfedeztünk egy új kardenolidot (2″-oxovoruscharin) egy afrikai üzemben (van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Az akut maximális tolerált dózis (MTD) egerekben a 2″-oxovorusharin esetében hasonló az egyéb szívglikozidok, például az ouabain, a digitoxin és az oleandrin esetében megfigyelt akut mtd-khez, azaz 5 és 10 mg/kg között van, és ezért gyenge in vivo terápiás indexekhez vezet. A gyógyászati kémia segítségével több mint tízszeresére csökkentettük ezt az MTD-indexet a 2 ” – oxovorusharin esetében, miközben kivételes daganatellenes aktivitását érintetlenül tartottuk, ezáltal tízszeresére növeltük ennek az új hemiszintetikus vegyületnek a potenciális terápiás indexét, amelyet UNBS1450-nek neveztünk el (van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Itt részletezzük az ezzel a vegyülettel nyert in vivo adatokat 11 humán xenograft modellben (5 szubkután és 6 ortotopikus) 8 szövettani típusból. Az UNBS1450 által indukált tumorellenes aktivitást szubkután xenograft modellek esetén a tumor növekedés gátlásának, orthotopikus xenograft modellek esetén pedig a tumort hordozó immunhiányos egerek túlélési periódusainak növekedése szempontjából elemeztük. Az unbs1450 krónikus kezelésére alkalmazott aktív in vivo dózisok 5 és 10 mg között voltak, azaz az MTD-érték egytizede alatt. Az UNBS1450 aktív volt IP, IV. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Az unbs1450 által közvetített daganatellenes hatásokkal társítható általános hatásmechanizmus az aktin citoszkeleton rendezetlenségéhez kapcsolódik, amely az UNBS1450 kötődése révén következik be a sejtmembrán nátriumszivattyújához, amely folyamat az intracelluláris kalciumkoncentráció tartós növekedését eredményezi. Az UNBS1450 tehát migrációellenes (mivel az aktin citoszkeleton elengedhetetlen a rákos sejtek migrációjához) és citosztatikus (mivel az aktin citoszkeleton elengedhetetlen a citokinézis során) gyógyszer.
