biztos benne a diagnózisban?

a Buschke-Ollendorff-szindróma (BOS) egy autoszomális domináns állapotot ír le, amely magában foglalja a kötőszöveti nevi-t és az osteopoikilosist. A BOS bőrleletei elsősorban bőrszínűek vagy sárga papulák, amelyek plakkokká egyesülhetnek. Mivel ezek a bőrmegállapítások nem csak a szindrómára jellemzőek, mind az osteopoikilosis, mind a pozitív családi anamnézis szükséges a magabiztos diagnózishoz.

jellemző leletek a fizikális vizsgálat során

a kezdeti diagnózis lehet véletlen lelet vagy olyan beteg esetében, akinek több papulája vagy plakkja van, amely BOS-ra utal. A fizikai vizsgálat során az eredmények változatosak, valószínűleg a genetikai sokféleséget tükrözik. A bőrszínű vagy sárgás papulák szimmetrikusak és elterjedtek lehetnek, több centiméter átmérőjű plakkokat képezve; vagy ritka és aszimmetrikus, a karok és a fenék iránti hajlandósággal. Egy szegmentális változatról számoltak be. Gyakran minimálisan emelkedett, a kitörést összehasonlították a ráncos, “disznóbőrrel” (1.ábra).

1.ábra.

Egyéb variációk közé tartoznak a csíkos és mély nodularis elváltozások, jellemzően hajlításokban. Az esetek többsége felnőttkorban van jelen; a BOS bőrelváltozásait azonban az élet első évében jelentették.

a BOS csont érintettségét osteopoikilosisnak nevezik. Az Osteopoikilosis egy hiperosztotikus csontbetegség, amelyet a meszesedés ektopiás gócai jellemeznek, amelyek a röntgensugáron kerek vagy ovális fókuszsűrűségként jelennek meg, 1-10 mm átmérőjű (2.ábra). Ezek a sérülések leggyakrabban a hosszú csontokban, a kezekben, a lábakban és a medencében találhatók. Általában a csont epiphyses és metaphyses előszeretettel fordul elő; azonban a bordák, a koponya és a gerinc szinte soha nem vesz részt. Ezeket az elváltozásokat nem patológiásnak és tünetmentesnek tekintik, nem fokozódnak a törésre való hajlam. Míg az osteopoikilosis általában véletlenszerű megállapítás, a jelentések azt mutatták, hogy az állapot gyermekkorban kezdődhet, a jellegzetes elváltozások pubertáskor érik el végső formájukat.

2.ábra.

Abraham Buschke és Helene Ollendorff Curth eredeti, 1928-as jelentésében a bőr-és csontleleteket dermatofibrosis lenticularis disseminata néven említette. A posztumusz névnevet csak 1979-ben javasolta Schimpf et al. Az irodalomban jelentős eltérések vannak a BOS terminológiájában. Dermatofibrosis lenticularis disseminata leggyakrabban a szindrómában található bőrelváltozások kollagén formájának leírására hívják fel, míg a fiatalkori elasztómát olyan elváltozásoknál alkalmazzák, ahol a rugalmas szövet dominál. Egyes jelentések szerint a BOS bőrelváltozásai kizárólag rugalmas típusú kötőszöveti nevi.

ebben az időben általánosan elfogadott, hogy a BOS kifejezés magában foglalja mind a kollagénes, mind az elasztikus rostokban uralkodó nevi – t, azzal a figyelmeztetéssel, hogy az esetek többsége úgy tűnik, hogy rugalmas rost típusú.

a diagnosztikai vizsgálatok várható eredményei

ezzel összhangban a BOS-ban a bőrelváltozások szövettani elemzésére vonatkozó eredmények spektruma található (3.ábra). Ez magában foglalja a megnövekedett dermális kollagén kötegek rosszul körülhatárolt területeit, véletlenszerűen elrendezve, a kollagén típusú fibroblasztok nyilvánvaló növekedése nélkül. A rugalmas rosttípus a rugalmas rostok mennyiségének markáns növekedését mutatja, amelyek széles, összekötő sávokként lehetnek jelen, a degeneráció nyilvánvaló jelei nélkül. Sok elváltozás mindkettőre jellemző.

3.ábra.

a fizikális vizsgálat során a fent említett sárga vagy hússzínű papulák és/vagy plakkok nem társulnak viszketéssel vagy egyéb panaszokkal. A gondos családtörténet elengedhetetlen a BOS kimutatásához, és fontos megjegyezni, hogy a családtagoknak a betegség különböző megnyilvánulásai lehetnek. A férfiak nagyobb valószínűséggel szenvednek az osteopoikilosis csontos rendellenességeitől. Az osteopoikilosis értékeléséhez röntgenfelvételt kell készíteni a felső és az alsó végtagról, valamint a medencéről.

a bőr biopsziáját Verhoeff-van Giesonnal vagy orceinnel kell festeni a rugalmas szövet számára. Fontos, hogy a környező normál bőrből mintát vegyenek a feltételezett kötőszöveti nevi szöveteivel való összehasonlításhoz, mivel a kollagén és az elasztin rendellenességei egyébként nem feltétlenül nyilvánvalóak. Vékony elliptikus kivágás, amelynek egyik végén normál bőr, a másik végén az érintett bőr hosszirányban metszhető.

diagnózis megerősítése

a BOS differenciáldiagnosztikája számos más szindrómát és olyan állapotot is magában foglal, amelyek bőrelváltozásokat tartalmaznak megnövekedett kollagénnel vagy elasztinnal. A BOS korai felismerése segíthet a klinikusnak és a betegnek elkerülni a felesleges, költséges és potenciálisan fájdalmas munkát más aggasztóbb körülmények között. Mivel a BOS-nak ilyen változatos klinikai megjelenése van, kritikus fontosságú az erős gyanakvási index kombinálása az átfogó családtörténettel. Ebből a célból az alternatív prezentációk a juvenilis elastomával és papularis elastorrhexissel rendelkező BOS forme fruste-ját (attenuált, abortív fenotípusát) jelenthetik.

sok más genodermatózis, amely hasonlóan változó prezentációval rendelkezik, szerepel a BOS differenciáldiagnózisában.

más kötőszöveti nevi, például naevus anelasticus vagy papularis elastorrhexis, fontosak a differenciálban. Hasonlóságuk miatt ezen feltételek némelyikét még a BOS alternatív formáiként is javasolták, amint azt korábban megjegyeztük. A Naevus anelasticus kicsi, sárgás-rózsaszínű perifollicularis papulákként jelenik meg a csomagtartón, ami “ráncos” megjelenést eredményez, miközben szövettanilag a rugalmas rostok fokális hiányát képviseli.

a papularis elastorrhexis nem follikuláris, szimmetrikus papulákként jelenik meg a törzsön és néha a végtagokon, szövettanilag a rugalmas rostok csökkenését és töredezettségét mutatja. Fontos, hogy ezek a papulák nem képesek plakkokká egyesülni. Ha ezek a nevi olyan komplex szindrómákban vesznek részt, mint a pseudoxanthoma elasticum (PXE) és a familiáris bőr kollagenoma, nincs csont érintettség. A PXE-ben a nyak, a hónalj vagy az ágyék bőrlazulása van angioid csíkokkal (nb, az optikai lemezről sugárzó sávok) vagy kapcsolódó kardiovaszkuláris tünetekkel (időszakos claudikáció, erek meszesedése) együtt.

Hasonlóképpen, a familiáris bőr kollagenóma összefüggésbe hozható kardiális leletekkel, csontlelet nélkül. A családi bőr kollagenoma hormonális rendellenességekkel is társul. Sok beteg a tünetek súlyosbodását tapasztalja a terhesség alatt. Kollagenómákat is leírtak az angiofibromák mellett az 1. típusú többszörös endokrin neopláziában (MEN).

mivel a gumós szklerózisban (TS) gyakran előforduló Shagreen tapasz egyfajta kötőszöveti nevust képvisel, fontos különbséget kell tenni. Bár a TS autoszomális domináns betegség, a TS eseteinek több mint 50% – át új mutációknak tulajdonították, így előfordulhat, hogy nincs családtörténet a diagnózis felállításához. A Shagreen tapasz előfordulása alapos keresést igényel a TS — angiofibromák jellegzetes elváltozásaira, amelyek leggyakrabban a nasolabialis redőkben, az arcon és az állon helyezkednek el; periungualis fibromák (Koenen tumor); kőrislevél, hipopigmentált makulák; és fogpiszkálás. Arra is számítani lehet, hogy neurológiai tüneteket találnak, epilepsziával, amelyet a kéreg és a subcortex gumói okoznak.

végül szinte minden szerv neoplazmáját leírták TS – vel, leggyakrabban a szívben, a vesében, a tüdőben, a csontokban és a gyomor-bélrendszerben (gi). Kétértelmű esetekben a TSC genetikai vizsgálata elérhető, az esetek akár 80% – ában azonosítható mutáció.

az Elastosis perforans serpingosa a rugalmas szövetek hibáját is jelenti, mind idiopátiás, mind gyógyszer-indukált formákban (a D-penicillamin másodlagos), valamint szisztémás állapotokkal, például Down-szindrómával, Ehlers-Danlos-szindrómával és Marfan-szindrómával. Az állapot patofiziológiája jelentősen különbözik a BOS-tól, granulomatózus gyulladással, amely a kötőszövet pusztulásához és a fagocita histiocyták inváziójához vezet, végül fibrózishoz vezet. Klinikailag ez íves, hiperkeratotikus papulákat és plakkokat eredményez, és gondos történelem is utalhat erre a diagnózisra.

ki veszélyezteti a betegség kialakulását?

a BOS továbbra is ritka szindróma, az irodalomban körülbelül 100 ismert esetről számoltak be, becsült előfordulási gyakorisága pedig 1:20 000. Mivel ez egy autoszomális domináns állapot, hasonló eredményeket várhatunk a családtagoknál, de a hiányos penetráció és/vagy a zigozitás különböző állapotai miatt a fenotípusos változások jelentősen eltérhetnek. Így a jellegzetes papulákkal vagy plakkokkal rendelkező egyén csont-vagy bőrváltozásaira utaló kórtörténet a klinikust a BOS diagnózisához vezetheti. Míg a bőrben és a csontban számos megállapítást jelentettek felnőtteknél, a gyermekek korai életkorban mindkét típusú elváltozást manifesztálhatják, és gyakran kimutatták.

mi okozza a betegséget?

A BOS-ról beszámoltak arról, hogy a LEMD3 (más néven MAN1) funkcióvesztéses mutációjával jár, amely egy belső magmembrán fehérjét kódol, és a 12.kromoszómán található. Ebben a régióban a mutációk összefüggésbe hozhatók a csont Morfogenikus fehérje (BMP) és a transzformáló növekedési faktor (TGF) folyamatok perturbációjával; nevezetesen az antagonizmus elvesztésével ezeken az útvonalakon — ami összhangban van a klinikai eredményekkel. A BOS-ban szenvedő egyénekből származó tenyésztett fibroblasztok In vitro vizsgálata jelentősen megnövekedett elasztintermelést mutat, korrelál az elasztin mRNS növekedésével.

az érintetlen, nem léziós bőrhelyekről származó fibroblasztok elemzése eltérő eredményeket mutat, vagy nem növekszik az elasztintermelés, vagy hasonlóan magas az elasztintermelés szintje a bőrelváltozásokból származó fibroblasztokhoz képest. Ez tükrözheti az érintett egyének mozaikosságát, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk.

A Bos-ban a bőrelváltozások különböző megnyilvánulásainak egyik javasolt mechanizmusa a heterogenitás elvesztése. A szindróma enyhébb formája (ebben az esetben szimmetrikus papulák) nemmozaikus genodermatosisként fordul elő. A heterozigozitás elvesztése ugyanazon allél esetében súlyosabb megnyilvánulást eredményezne (nagyobb plakkok a BOS-ban), bár földrajzilag lokalizáltabb régióban. Mindkét típus együtt létezhet a BOS-ban, enyhébb érintettséggel, valamint komolyabb változásokkal (azaz szimmetrikus papulák és nagy plakkok).

a BOS genetikai elemzéseiből származó érdekes megállapítás kimutatta, hogy a melorheostosis, egy csontos végtag rendellenesség, amelyet mesenchymalis dysplasia jellemez, a csontkéreg kiszélesedésével, amely fájdalomhoz és fizikai deformitáshoz vezet, szintén a LEMD3 régióban lokalizálódik. Ez megmagyarázza, hogy sok osteopoikilosisban szenvedő személynek miért vannak melorheostosisos családtagjai is.

azonban sporadikus melorheostosisról kimutatták, hogy a LEMD3 bevonása nélkül fordul elő. Egy nemrégiben készült jelentéssel kombinálva, miszerint a BOS-ról kimutatták, hogy létezik egy családban a LEMD3 régió bármilyen változása nélkül, ez további heterogenitásra utal a BOS molekuláris mechanizmusaiban. További nvestigációra van szükség a fenotípus-genotípus korreláció megállapításához a BOS-ban egyértelműbben.

patofiziológiai szempontból az osteopoikilosis csontelváltozásai szövettanilag a lamelláris csont megvastagodott trabekuláit képviselik. A bőrelváltozások túlnyomórészt kollagénesek lehetnek, vagy rugalmas szálakból állhatnak. Ez utóbbiban kimutatták, hogy a rugalmas szálakból hiányzik egy mikrofibrilláris komponens, így csak az elektrolucens elasztin van jelen.

szisztémás hatások és szövődmények

mivel a BOS diagnózisa szükségessé teszi az osteopoikilosisnak megfelelő csontrendszeri csontleleteket, ezt kell először figyelembe venni. Ismét hangsúlyozzuk, hogy az osteopoikilosis jóindulatú állapot, tünetek nélkül vagy kóros törésekre való hajlam, mint más csontos rendellenességeknél. Érdemes megismételni, hogy a BOS-ban szenvedő családok kiválasztott betegei melorheostosisban is szenvedhetnek, csontfájdalommal, deformitással és korlátozott mozgástartománnyal. Sajnos a melorheostosis gyakran progresszív, kezdetben fájdalomcsillapítókkal, fizikoterápiával és regionális érzéstelenítőkkel szabályozható, de a bonyolult esetek műtéti amputációval járhatnak.

kezelési lehetőségek

mivel a BOS általában jóindulatú és tünetmentes, önmagában nincs szükség kezelésre. A bőrelváltozások műtéti kivágása elvégezhető kozmézis céljából, vagy ritkán, ha az érintettség korlátozza a mobilitást. Ez utóbbit a kezek sérülései okozták.

optimális terápiás megközelítés ehhez a betegséghez

bemutatáskor elengedhetetlen a rendszerek és a családtörténet átfogó áttekintése. Nem lehetnek külön patofiziológiai folyamatnak tulajdonítható szisztémás panaszok. A legtöbb BOS-ban szenvedő beteg beszámol a családtagokról bőrelváltozások és / vagy csontelváltozások. A BOS-t feltételezték, hogy jóindulatú jellege és korlátozott penetrációja miatt aluljelentett.

a felső és az alsó végtag Röntgensugarait, valamint a medencét kell elvégezni az ektopiás meszesedés területeit képviselő jellegzetes hiperintenzív fókuszok azonosítására. A legtöbb esetben nincs szükség további képalkotó vizsgálatokra, kivéve, ha aggályok merülnek fel más állapotokkal, például a csont Paget-kórjával kapcsolatban. Radionukleid vizsgálatokat lehet végezni a felvétel hiányának kimutatására a BOS-ban.

a szövetminták szövettani elemzése gyakran a BOS diagnózisára utal, különösen negatív családi anamnézis esetén.

betegkezelés

a hosszú távú gondozás a megnyugtatásra összpontosít, a bőr-és csontleletek nyomon követésével. Értékes azonosítani azokat a bőrbetegségeket, amelyeket a beteg tévesen a szindróma részének tulajdoníthat.

szokatlan klinikai forgatókönyvek, amelyeket figyelembe kell venni a betegkezelés során

általában a Buschke-Ollendorff-szindróma jóindulatú folyamat, amelynek nincs hatása az élettartamra és nincs orvosi következménye. Mivel a BOS bemutatásában nagy a heterogenitás, mind a sérülések jellemzői, mind elhelyezkedése változó. Például a BOS-ról csak egy esetjelentés ír le olyan személyt, akinek viszkető bőrelváltozásai vannak a fejbőrön.

míg a bőr és a csont leletei általában a BOS egyedüli megnyilvánulásai, számos esettanulmány készült a histiocytomákkal, otosclerosissal, szemészeti rendellenességekkel, pigmentált elváltozásokkal, alacsony termettel, mikrocefáliával és tanulási zavarokkal kapcsolatos feltételezett összefüggésekről. Hasonlóképpen, osteopoikilosis is leírták együtt sokféle bőrgyógyászati állapotok, beleértve a szájüreg fibromák, keloidok, szisztémás szklerózis, és palmoplantar keratodermas. Ezek lehetnek véletlenszerű események vagy különböző mutációk ábrázolása, de mindenesetre a klinikust figyelmeztetni kell a BOS-val való együttélés lehetőségére.

mi a bizonyíték?

Buschke, a, Ollendorff, H. “Ein Fall von Dermatofibrosis lenticularis disseminata és osteopathia condensans disseminata”. Derm Wschr. vol. 86. 1928. 257-62. o. (Dr. Abraham Buschke és Dr. Helene Ollendorff Curth első esetjelentése, ahol kommentálták a dermatofibrosis lenticularis disseminata és osteopoikilosis bemutatását egy 41 éves nőnél.)

Morrison, JGL, Jones, EW, Macdonald, DM. “Fiatalkori elasztóma és osteopoikilosis (Buschke-Ollendorff szindróma)”. Br J Dermatol. vol. 97. 1977. 417-22.o. (Ez a nagy tanulmány, amely magában foglalja a 16 beteg hét különböző családok BOS megállapítja minták részvétel BOS és jellemző vonásait a szindróma.)

Giro, MG, Duvic, M, Smith, LT, Kennedy, R, Rapini, R, Arnett, FC. “Buschke-Ollendorff-szindróma, amely az érintett bőr fibroblasztok megnövekedett elasztintermelésével jár a kultúrában”. J Invest Dermatol. vol. 99. 1992. 129-37. o. (Ebben a vizsgálatban a fibroblasztokat BOS-ban szenvedő betegekből tenyésztették, és az elasztintermelés különböző szintjeit találták a léziós és nem léziós bőrben két egyén között, hangsúlyozva a BOS-ban megfigyelt genetikai heterogenitást.)

Ehrig, T, Cockerell, CJ. “Buschke-Ollendorff szindróma: jelentés egy esetről és a klinikai fenotípus értelmezése autoszomális domináns bőrbetegség 2. típusú szegmentális megnyilvánulásaként”. J Am Acad Derm. vol. 49. 2003. 1163-6. o. (Nagyon érdekes vita a BOS öröklődéséről, különös tekintettel az autoszomális domináns bőrvonás szegmentális megnyilvánulásaira és a BOS változatos klinikai bemutatásának mechanizmusaira.)

Hellemans, J, Preobrazhenska, O, Willaert, A, Debeer, P, Verdonk, PC, Costa, T. “A LEMD3 funkcióvesztési mutációi osteopoikilosishoz, Buschke–Ollendorff szindrómához és melorheostosishoz vezetnek”. Nat Genet. vol. 36. 2004. 1213-8. o. (Ez a fontos tanulmány egy mutált régiót hozott létre, amely feltételezhetően BOS-t okoz. Azóta több cikk hasonló mutációkat talált ebben a régióban, amelyek BOS-t okoztak, így szorosan összekapcsolják ezt a mutációt a betegséggel. Ez a kiadvány további magyarázatot ad a mutációból eredő lehetséges betegségmechanizmusokra, különös tekintettel a TGF-és a BMP útvonalakra.)

Yadegari, M, Whyte, MP, Mumm, S, Phelps, RG, Shanske, A, Totty, WG. “Buschke-Ollendorff szindróma: LEMD3 mutáció hiánya az érintett családban”. Arch Derm. vol. 146. 2010. 63-68. o. (Bár sok nagy tankönyv határozottan kijelentette, hogy a BOS genetikai alapját meghatározták, ez a cikk a Bos családi bemutatását mutatja be, amely nem mutat mutációt a LEMD3 régióban, ami arra utal, hogy talán további tisztázásra van szükség a BOS specifikus genetikai és molekuláris útjaival kapcsolatban.)