augusztus 20, 2019, az NCI munkatársai

a rákos sejtek egyik tulajdonsága, amely segíthet nekik megszerezni és fenntartani a lábát a szervezetben, az a képességük, hogy elkerüljék az emberi immunrendszer észlelését és pusztulását. Egyes tumorsejtek például a normálnál nagyobb mennyiségű fehérjét bocsátanak ki, az úgynevezett “ne egyél meg” jeleket, amelyek a sejtfelszínen találhatók.

Ezek a “Ne egyél meg” fehérjék egyfajta immunellenőrző pont. Ezek “olyanok, mint a rák láthatatlan köpenyei”, amelyek megakadályozzák a makrofágoknak nevezett fehérvérsejteket a tumorsejtek kimutatásában, elnyelésében és felfalásában, magyarázta Irving Weissman, a Stanford Egyetem Orvostudományi Karának.egy új tanulmányban Dr. Weissman és kollégái felfedezték, hogy a CD24 nevű fehérje egy új “Ne egyél meg” jel, amely szerintük a rák immunterápiájának potenciális célpontja.

a csapat megállapításai azt sugallják, hogy a petefészekrák és a hármas negatív emlőrák, mindkettő közismerten nehéz kezelni, azok közé a rákok közé tartoznak, amelyeket a CD24 blokkolásával lehet megcélozni, mondta Amira Barkal, a Stanford PhD hallgatója és az új tanulmány vezető kutatója, amely július 31-én jelent meg a természetben.

további munkára van szükség ahhoz, hogy jobban megértsük a CD24 szerepét az emberi tumorokban, és olyan gyógyszereket fejlesszünk ki, amelyek blokkolhatják annak aktivitását, mondta Susan McCarthy, az NCI Rákbiológiai osztályának Ph.D. De a tanulmány “valós lehetőségeket kínál” arra, hogy a CD24 megcélzása segíthet a beteg immunrendszerének erőteljesebben fellépni bizonyos rákok ellen, beleértve a petefészekrákot és a hármas negatív emlőrákot, amelyek immunterápiája eddig korlátozott hatékonyságot mutatott, mondta Dr. McCarthy.

a legtöbb már alkalmazott immunterápia a T-sejteknek nevezett fehérvérsejteket célozza meg, amelyek a szervezet második immunvédelmi vonalának, az adaptív immunitásnak a kulcselemei. Ezzel szemben a makrofágok, amelyeknek a CD24 hatása elnyomja, a veleszületett immunrendszer részét képezik—a szervezet első védelmi vonalát a fertőzések és az abnormális sejtek ellen.az új eredmények, mondta Dr. McCarthy, emlékeztetnek arra, hogy a makrofágok, és nem csak a T-sejtek, képesek eltávolítani a rákos sejteket.

Új “ne egyen meg” Jelek keresése

a “ne egyen meg” jelek szokásos célja az, hogy megakadályozzák a makrofágok támadását a test normál sejtjeiben. Az elmúlt évtizedben Dr. Weissman laboratóriuma három másik “Ne egyél meg” fehérjét azonosított, a PD-L1-et, a CD47-et és a B2M-et, amelyeket a rákos sejtek a makrofágok elkerülésére használnak.

amellett, hogy” ne egyél engem ” jelként szolgál a makrofágok számára, a PD-L1, amely egyes tumorsejteken jelen van, kötődik a PD-1 immunellenőrző fehérjéhez a T-sejteken, hogy kikapcsolja az adaptív immunválaszt.

a daganatsejteken a PD-L1-et megcélzó kezeléseket már használják bizonyos típusú rák kezelésére, a CD47-et blokkoló antitestek pedig korai stádiumú klinikai vizsgálatokban vannak. (Dr. Weissman társalapítója, igazgatója és tanácsadója egy olyan cégnek, amely cd47-alapú felfedezésekhez rendelkezik licencekkel.)

mivel nem minden cd47-et expresszáló rákos beteg reagál egyformán a CD47-blokkoló antitestekre, Barkal és mások Dr. Weissman laboratóriumában azt gyanították, hogy egyes tumorsejtekben további, még ismeretlen “ne egyél meg” fehérjék vannak.

az új “Ne egyél meg” fehérjék kereséséhez a csapat kihasználta azt a tényt, hogy mindhárom korábban azonosított ilyen típusú fehérje hasonló típusú jeleket termel a makrofágokban. Ezek a jelek elnyomják a makrofágok képességét a sejtek elnyelésére-mondta Dr. Weissman.

“elkezdtük vizsgálni a különböző emberi rákokat, hogy lássuk, vannak-e további molekulák, amelyek ugyanazt a jelátviteli mechanizmust használják, és magas szinten vannak jelen a különböző tumortípusokban. Így kerültünk be a CD24-be ” – mondta Barkal.

A Cancer Genome Atlas program és az NCI CÉLPROGRAMJÁNAK adatait felhasználva a Stanford csapat megállapította, hogy a CD24 gén expressziója magasabb volt a tumorokban, mint a megfelelő normál szövetekben. A CD24 expresszió a petefészekrákban emelkedett a legdrámaibban. Szintén szignifikánsan magasabb volt a hármas negatív emlőrákban, mint az egészséges emlősejtekben vagy az ösztrogén – és progeszteron receptor–pozitív emlőrákban.

további kísérletekben a csapat kimutatta, hogy a tumorokba beszivárgó makrofágok kölcsönhatásba lépnek a CD24-gyel a Siglec-10 nevű receptoron keresztül.

A CD24 blokkolásának esete

annak kiderítésére, hogy a CD24 egy új “Ne egyél engem” fehérje, a kutatók egy génszerkesztő eszközt használtak a cd24 fehérjét előállító gén eltávolítására egy laboratóriumban termesztett emberi emlőrákos sejtvonalból. Ezután a CD24-hiányos sejteket és a normál emlőrákos sejteket emberi makrofágokkal keverték laboratóriumi edényekben.”láttuk, hogy a cd24-ben hiányos sejteket a makrofágok sokkal könnyebben elnyelik, megeszik vagy megtisztítják, mint a CD24-ben szenvedő rákos sejteket” – mondta Barkal.

a CD24-et expresszáló tumorsejtek kezelése-beleértve a metasztatikus petefészekrákban vagy hármas negatív emlőrákban szenvedő betegeket is-olyan antitesttel, amely blokkolja a cd24 és a makrofágok receptorai közötti kölcsönhatást, a Siglec-10 szintén növelte a makrofágok képességét a tumorsejtek tisztítására. Ezzel szemben a CD24-blokkoló antitestnek nem volt hatása a cd24-ből hiányzó tumorsejtek makrofág clearance-ére.

egereken végzett kísérletek tovább kapcsolták a CD24-et a tumor növekedéséhez, és azt mutatták, hogy megakadályozhatja a makrofágok támadását a tumorsejtekben. Ezenkívül a már kialakult daganatokkal rendelkező egerekben a CD24-blokkoló antitest öt dózisával végzett kezelés 2 hét alatt csökkentette a tumor növekedését a nem CD24-célzott (kontroll) antitesttel végzett kezeléshez képest.

mivel egyes tumorsejtekben mind a CD24, mind a CD47 emelkedett szintje lehet, a csapat laboratóriumi kísérletekben a CD24 – és CD47-blokkoló antitestekkel végzett kombinált kezelés hatását is tesztelte különböző tumorsejt típusokra.

Az eredmények azt sugallják, hogy a több “Ne egyél engem” fehérje blokkolása hatékonyabb lehet egyes rákok kezelésében, a kutatócsoport arra a következtetésre jutott, hogy a CD24 a domináns “ne egyél engem” jel más rákokban, beleértve a petefészekrákot és a hármas negatív emlőrákot.

és mivel a CD24 szint jelentősen magasabb egyes daganatokban, mint a megfelelő normál szövetben, Barkal mondta, a CD24-blokkoló terápiáknak képesnek kell lenniük a tumorsejtek megcélzására és megszüntetésére anélkül, hogy károsítanák az egészséges sejteket.”ez a tanulmány azért fontos, mert korábbi tanulmányokból már jeleztük, hogy ha egy tumorsejtben több” Ne egyél engem “fehérje van, akkor több fehérjét kell blokkolni, és kitalálni, hogy melyek kritikusak az egyes ráktípusok számára” – mondta Dr. McCarthy.

az új eredmények nyomon követéséhez Barkal azt mondta: “több elsődleges daganatot kell elemeznünk a betegektől, hogy kitaláljuk, hogy a CD24 milyen mértékben van jelen—és emelkedett szinten—az emlő -, petefészek-és más rákos megbetegedésekben.”

a jövőbeni munkának azt is meg kell határoznia, hogy vannak-e további “ne egyél meg” jelek, amelyeket blokkolni kell-mondta Dr. Weissman. Az egyes ráktípusok, valamint az azonos tumortípusú különböző betegek azonosítása segíthet megjósolni, hogy mely betegek reagálnak az ilyen jeleket blokkoló specifikus terápiákra.

hosszabb távon a csapat reméli, hogy kifejleszt egy CD24-blokkoló antitestet, amely biztonságos az emberek számára, és elkezdi tesztelni a betegeknél, mondta Barkal.

“még mindig nem tudjuk, hogy a CD24 blokád önmagában hatásos lesz-e egyes rákokban, vagy más immunterápiákkal vagy más rákellenes gyógyszerekkel kell kombinálni a hatás optimalizálása érdekében” – mondta Barkal.

ezenkívül Dr. Weissman figyelmeztetett, míg a csapat laboratóriumi kísérleteiben egy bizonyos típusú emberi makrofágot használt, a betegek helyzete valószínűleg bonyolultabb. Az emberi immunrendszer számos makrofág altípust tartalmaz, és az egyes emberi daganatok ezek közül egynél többet is tartalmazhatnak.