absztrakt
háttér: Ciklinfüggő kináz 7 (cdk7) a myc által vezérelt rákok egyik lehetséges terápiás célpontjaként ismerik el. Korábban szelektív irreverzibilis CDK7 inhibitort szintetizáltunk, és a TNBC és a HCC sejtek proliferációjának jelentős gátlását mutattuk ki a c-Myc és az MCL-1 lefelé történő szabályozásával. Továbbá beszámolunk a preklinikai adatok YPN-005-ről biológiai jellemzéssel.
módszerek: az YPN-005 antiproliferatív aktivitását MYC amplifikációval rendelkező szilárd tumorsejtvonalakban, MCL-1overexpresszióval rendelkező hematológiai rákos sejtekben mértük. Az YPN-005 hatásmechanizmusának vizsgálatához Western Blot analízissel elemeztük a foszfo-RNS polimeráz II, foszfo-CDK2 és-CDK4, BClXL, hasadt-PARP, c-Myc és MCL-1 expressziós szintjét. A CDK7 kihasználtságát biotinilezett kis molekulájú szondával határoztuk meg, TNBC, HCC, AML sejtek és hPBMC inkubálását követően YPN-005-tel. Az YPN005 terápiás hatásosságát TNBC és HCC xenograft egér modellen értékelték.
eredmények: az YPN-005 kezelés apoptózist és sejtciklus-leállást okozott. Az YPN-005 szelektivitását a CDK7-en a 468 kináz panel vizsgálat megerősítette. Az YPN-005 szignifikánsan gátolta a TNBC, az ER+ emlőrák, a HCC, a petefészekrák, a kissejtes tüdőrák (SCLC), a hasnyálmirigy, a prosztata és a különböző típusú vérrák sejtek proliferációját, és az IC50-eket 1-20 nM tartományban határozták meg. A sejtproliferáció gátlását az RNS PolII foszforiláció, a c-Myc és az MCL-1 expresszió lefelé történő szabályozása kísérte. A Western Blot kimosódási vizsgálata kimutatta, hogy az YPN-005 visszafordíthatatlanul blokkolta az RNS PolII foszforilációját. Ezenkívül az YPN-005 csökkentette a PD-L1 adaptív immunellenőrző pontot a C-Myc kimerülésével a TNBC-kben. CDK7 foglaltság több mint 90% volt megfigyelhető TNBC, HCC és AML sejtek 100nm YPN-005. A TNBC és a HCC In vivo xenograft modelljei azt mutatták, hogy az YPN-005 napi orális adagolása 21 napig (egyszer és 10~20 mg/kg) hatékonyan gátolta a tumor növekedését. Az összes egér életben maradt, és nem volt jelentős változás a hematológiai profiljukban.
következtetés: eredményeink azt sugallják, hogy az YPN-005 orálisan elérhető, hatékony és szelektív CDK7 inhibitor, amely a MYC és az MCL-1 túlexpresszáló rákos betegek kezelésére használható. Ezek az adatok alátámasztják az YPN-005 előrehaladásának indoklását az IND-lehetővé tevő tanulmányok felé.
idézet formátuma: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. Az YPN-005, egy orális CDK7 inhibitor, jelentős tumorellenes aktivitást mutat a Myc amplifikált szilárd tumorokban és az MCL-1 túlexpresszált vérrákban . In: Az American Association for Cancer Research 2020 éves ülésének anyagai; 2020 ápr 27-28 és jún 22-24. Philadelphia (PA):AACR; rák Res 2020;80(16 kiegészítés): absztrakt nr 4849.
