a megfigyelt prevalencia az egyes változók esetében a CD4 sejtszám és a vírusterhelés számát R-ben számítottuk ki az “msm” csomag segítségével a többállapotú modellezéshez. A megfigyelt prevalenciát minden CD4 sejtszám-állapotra és vírusterhelési állapotra kiszámítják. Ez a kezelés megkezdésétől (t = 0 év) a T = 4 évig tart. Az összehasonlítás a CD4 sejtszám vagy a vírusterhelés szintjén alapuló átmeneti állapotokon alapul. Mivel azonban a vírusterhelési állapotok több, mint a CD4 számlálási állapotok, a vírusterhelési állapot 4 és az állapot 5 kombinálva van, így mindkét változó esetében azonos számú átmeneti állapot van. Az eredmények ábrán látható. 1 alatt.

a CD4 és a vírusterhelés prevalenciájának összehasonlítása 4 évvel a kezelés megkezdése után(eredeti). Jelmagyarázat: CD4 szakaszok: 1:- CD4 >< CD4 600, 3: – 350 < CD4 500;4: – CD4 < 350; vírusterhelés Államok:1: – VL < 50, 2: – 50 ons VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- VL 600 000

Az ábra eredményei. A fenti 1.ábra azoknak a betegeknek a számának növekedését mutatja, akiknek vírusterhelése elnyomott/nem volt kimutatható a kezelés első 6 hónapjában felvétel. Az ábrázolt változók minden grafikon alján láthatók. 6 hónaptól kezdve az elnyomott vírusterhelésű egyének száma csökkenni kezdett. Ennek oka lehet A vírusszuppresszió elvesztése vagy halálesetek. A CD4 sejtszámmal rendelkező betegek száma 800 felett (CD4 állapot = 1) az idő múlásával lassan nőtt. 2014-ben Maartens és mások azt is jelzik, hogy az ART-tól számított 3 hónapon belül a plazma vírusterhelése a legtöbb embernél a rendelkezésre álló kereskedelmi vizsgálatok kimutatásának alsó határa alá csökken . Az adott vizsgálat alsó határa 50 kópia / mL.

a kezelés megkezdésekor a betegek többségének vírusterhelési állapota 3 volt, ami 10 000 és 100 000 kópia/mL közötti vírusterheléssel jár. 6 hónapos ART után az ebbe a kategóriába tartozó betegek száma 133-ról 13-ra csökkent, és az egész időszak alatt tovább csökkent. A legtöbb beteg a CD4 sejtszám 4. kategóriájába tartozott, amelyet a CD4 sejtszám 350 sejt/mm3 alatt határoz meg. Az ebben az állapotban lévő betegek száma tovább csökkent az egész időszak alatt, de lassabban, mint a vírusterhelés száma.

a CD4 szintek hatása a vírusterhelés számlálási átmeneti intenzitására

ebben az alszakaszban elemezzük a CD4 sejtszám szintjének hatását a vírusterhelés által meghatározott átmeneti intenzitásokra az egyenlet szerint:

ahol aij(VL) az átmeneti intenzitás mátrix i = 1, … , 5 tranziens állapotok által meghatározott vírusterhelési szint a plazma sejtek és j = 1, … , 6, a CD4 sejtszám szintjének log-lineáris hatása az aij(VL) és a K = 1, … , 4 átmeneti intenzitásra meghatározza a CD4 sejtszám különböző szintjeit. Ehhez a modellhez az I-ről j-re való átmenet, ahol i > j a vírusterhelés számának elnyomása, és ha i < j, akkor a vírus rebound. A K értékei úgy határozzák meg a beteg immunológiáját, hogy a k nagy értékei az immunrendszer romlásával, a k kisebb értékei pedig az immunrendszer helyreállításával járnak. \ ({\alpha} _ {IJ}^0\) a kiindulási átmenet intenzitása i-től j-ig . Az átmenetek eredményeit az alábbi 2. táblázat mutatja.

a fenti 2. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a vírusszuppresszió aránya magasabb, mint a HIV+ betegek 3. állapotú vírusterhelése 10,000 100,000 kópia/ml alatt), 4 állapot (vírusterhelési szint az 100,000-tól az 500,000 kópia/ml alatt) és az 5 állapot (vírusterhelési szint az 500,000 kópia/ml felett). Ha a beteg egy vírusterhelési szint elnyomott állapotban 2 (50 alatti 10.000 kópia/mL), az árak a vírus rebound állam 3 magasabbak, mint az árak további vírusterhelés elnyomása állam 1.

az 1.állapotból (kimutathatatlan vírusterhelés) a 2. állapotba történő vírusrebound esetén a CD4 számlálási szint log-lineáris hatása pozitív. Ez azt jelzi, hogy a vírus visszapattanása a kimutathatatlan szintről növekszik, amikor az immunrendszer romlik. Az átmeneti intenzitás növekedése 0,2685-ről k = 1-ről 0,5595-re k = 4-re megerősíti a vírusterhelés növekedését az immunrendszer romlásával. Bár a CD4 sejtszám szintjének log-lineáris hatása a vírus reboundra és a vírus szuppressziójára az 2 állapotból egyaránt pozitív, a vírus reboundra gyakorolt hatása magasabb, és ez az immunrendszer romlásával is növekszik. Ez azt jelenti, hogy a beteg elérheti a elnyomott vírusterhelés mégis az immunrendszer még mindig sérült (CD4 sejtszám még mindig alacsony).

Ha a vírusterhelési szint 3 vagy annál magasabb (a vírusterhelés 10 000 kópia/mL vagy annál magasabb), a halálozási arány csökken az immunrendszer romlásával. A halálozási arány növekszik az immunrendszer romlásával a vírusterhelés száma 10 000 kópia/mL alatt van. Ez azt jelenti, hogy a kezelés korai szakaszában, amikor a vírusterhelés szintje magas, és a CD4 szám szintje még mindig alacsony, alacsony az átmenetek halálozási aránya. A haláleseteket elsősorban a sérült immunrendszer miatti vírusos visszapattanások okozzák.

A vírusterhelési szintek hatása a CD4 sejtszám átmeneti intenzitására

ebben az alszakaszban elemezzük a vírusterhelési szintek hatását a CD4 sejtszám által meghatározott átmeneti intenzitásokra az egyenlet szerint:

ahol az aij(CD4) az I = 1, … , 4 átmeneti állapot átmeneti intenzitási mátrixa, amelyet a CD4 sejtszám szintje határoz meg , és j = 1,…, 5 , a vírusterhelés szintjének lineáris hatása az aij(CD4) és a K = 1,…, 5 átmeneti intenzitásra meghatározza a vírusterhelés különböző szintjeit. Ennél a modell átmenetnél, ahol i > j az immunrendszer helyreállítása, és ha i < j, akkor az immunromlás. A K értékei úgy határozzák meg a beteg virológiáját, hogy a k nagy értékei magas szintű vírusterheléssel, a k kisebb értékei pedig az elnyomott vírusterheléssel társulnak. Az eredményeket az alábbi 3. táblázat mutatja.

a 3. táblázat eredményei azt mutatják, hogy az immunromlás aránya alacsonyabb, mint az immunrendszer helyreállításának aránya, ha a beteg CD4 sejtszáma 500 sejt/mm3 és alatta (3. és 4. állapot). Ha a CD4 sejtszám szintje 500 sejt/mm3 felett van (1.és 2. állapot), az immunromlás aránya magasabb, mint az immunvisszanyerés aránya. Ez azt jelzi, hogy a biztonságos immunológiai szint elérésekor vannak bizonyos tényezők, amelyek veszélyeztetik az immunrendszert. Tovább kell vizsgálni az okot.

a vírusterhelési szintek negatív log-lineáris hatása az 1. állapotról (CD4 szám 800 felett) a 2. állapotra való áttérésre (CD4 szám több mint 500, de kevesebb vagy egyenlő 800 sejt/mm3) az immunromlás csökkenését jelzi az 1.állapotról a 2. állapotra, mivel a vírusterhelés szintje a plazmában növekszik. A vírusterhelés növekedésével az összes állam halálozási aránya növekszik. A legmagasabb halálozási átmenetet azoknál a betegeknél regisztrálják, akiknél a vírusterhelés szintje meghaladja az 500 000 példányt/mL-t (5.állapot).

A kovariánsok hatása a CD4 sejtszámra és a vírusterhelési szintekre

a kovariánsok hatásai; életkor, nem, VL kiindulási (VLBL), CD4 kiindulási (CD4BL), a kezelés (NA) be nem tartása a HIV/AIDS progressziójára, amelyet az időfüggő változók határoznak meg CD4 szintek vagy vírusterhelési szintek ebben a szakaszban értékelik. A kovariánsoknak a CD4 sejtszám és a vírusterhelés által meghatározott átmeneti intenzitásokra gyakorolt hatásainak modelljei a következők:

és

ill. az említett kovariáns log-lineáris hatásai a kiindulási átmeneti intenzitásokra \ ({q} _ {ij}^{(0)} \).

Az eredmények nem mutatnak nemi hatást a HIV progressziójára a vírusterhelési szintek alapján. Ez azt jelenti, hogy a vírusterhelés szintjének változása egyenletes mind a férfiak, mind a nők esetében. Tekintettel azonban az időfüggő változó CD4 sejtszámra, A nemek hatása meglehetősen jelentős. Így az alábbi 4. táblázatban, amikor a CD4 sejtszám 350 sejt/mm3 alatt van, a hímeknek alacsonyabb esélyük van az immunrendszer helyreállítására, mint a nőstényeknek. A nemek hatása csak a CD4 sejtszám szintjére vonatkozik. A vírusterhelési szintekhez hasonló eredményeket nem mutatnak be, mivel ezek nem szignifikánsak.

a fenti 4. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a 2. CD4 sejtszám szintje vagy vírusterhelési szintje, a betegség progressziójának aránya a 3. állapotig magasabb, mint a 2. állapotból az 1. állapotba való felépülés aránya. A vírus visszapattanásának aránya azonban magasabb, mint az immunromlás aránya a 2.állapotú betegeknél.

Az eredmények azt is mutatják, hogy csökken a vírusterhelés-szuppresszió a 2. állapotból az 1. állapotba, és a 2.állapotból a 3. állapotba fokozott vírus-visszapattanás a 45 éves vagy annál alacsonyabb betegeknél, mint a 45 év feletti betegeknél. Az ellenkezője igaz a CD4 sejtszám szintjének változásaira. Ezek a 45 éves vagy annál fiatalabb betegek fokozott immunvisszanyerést mutatnak a 2-es állapotból az 1-es állapotba, és csökkent immunszuppressziót mutatnak a 2-es állapotból a 3-as állapotba. Bár a fiatal betegek bizonyos kihívásokat tapasztalnak a vírusterhelés elnyomásában, nagyobb esélyük van a sejtek regenerálódására, mint idősebb társaik.

azoknál a betegeknél, akik a kezelést 10 000 kópia/mL feletti vírusterhelési kiindulási értékkel kezdték, a vírus rebound növekedése és az immunromlás növekedése a 2-es állapotból a 3-as állapotba, valamint a csökkent vírusszuppresszió és az immunrendszer helyreállítása a 2-es állapotból az 1-es állapotba. Érdekes azonban megjegyezni, hogy ha a beteg CD4 sejtszáma a kezelés megkezdésekor 200 sejt/mm3 és az alatt van, akkor a vírusterhelés fokozott elnyomása az 2 állapotból az 1 állapotba és a csökkent vírus rebound az 2 állapotból az 3 állapotba. Ez hangsúlyozza a kezelés megkezdésének szükségességét, amikor a CD4 sejtszám alacsony, hogy csökkentse a kezelésre adott reakció esélyeit, amelyek a kezelés hosszú távú felvételével járnak.

azoknál a betegeknél, akik nem tartják be a kezelést, a vírus rebound fokozódott a 2-es állapotból a 3-as állapotba, és csökkent a vírus szuppresszió a 2-es állapotból az 1-es állapotba. A kezelés be nem tartása fokozott immunromlást okoz a 2.állapotról a 3. állapotra. Ez azt is eredményezi, hogy a megnövekedett halálozási arány a CD4 állapot 3. Általában véve, mivel a beteg nem ragaszkodik a kezeléshez, a betegség előrehaladásának aránya nagyobb, mint a gyógyulás.

Az eredmények azt is mutatják, hogy a vírusterhelés 1.állapotából(kimutathatatlan vírusterhelés) származó halálesetek magasabbak a 45 év alatti korosztálynál, mint idősebb társaik. Azoknál a betegeknél azonban, akiknek a CD4 sejtszáma elérte a normális szintet, a halálba való átmenet alacsonyabb a 45 év alatti betegeknél, mint az idősebb betegeknél. A 45 év alatti betegek halálozása kiemelkedő a CD4 sejtszám 2. és 3. állapotából az idősebb betegekhez képest. Ezeknél a betegeknél a vírusterhelés 2. és 3. szintje az ellenkezője igaz, mivel ebből az adatkészletből alacsonyabb halálozási átmenetek figyelhetők meg az idősebb betegekhez képest. Így, bár a HIV / AIDS-es betegek hosszabb időt vesznek igénybe a normál CD4 sejtszám eléréséhez, mint az elnyomott vírusterhelés eléréséhez szükséges idő, a normál CD4 sejtszám elérése után a halálozási kockázatok csökkennek.

azok a betegek, akiknek kezdetben több mint 10 000 kópia/mL vírusterhelési kiindulási értékük volt, szinte minden vírusterhelési állapotból magasabb átmenetet tapasztalnak, kivéve a 4. állapotot és a legmagasabb halálozási átmenetet a 2. állapotból. Azoknál az egyéneknél, akiknek kezdeti vírusterhelése meghaladja a 10 000 kópia/mL értéket, ugyanez a tendencia az összes CD4 sejtszám-állapotból is figyelemre méltó.

a szuppresszált vírusterhelésű betegek, akiknél negatív reakció alakult ki a kezelésre (nem tapadtak a kezelésre), a halálhoz való magasabb átmenetet mutatják, mint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelésre semmilyen negatív reakció nem alakult ki.

a következő alszakaszban a két Markov-modell prevalenciája, az egyik, amelyben a CD4-számot használják a HIV/AIDS progressziójának markereként, a másik pedig, amelyben a vírusterhelés számát használják a betegség progressziójának markereként, összehasonlítjuk. A valószínűségi Arány tesztet is használják értékelje a felszerelt modelleket.

A felszerelt modellek értékelése

a felszerelt modellek értékelése a várt és a megfigyelt százalékos prevalencia összehasonlításával történik. Ábra. 2 az alábbiakban az összehasonlítás a CD4 sejtszám monitorozásán alapul.

százalékos prevalencia telek a kovariáns a HIV/AIDS progresszió által meghatározott CD4 sejtszám (eredeti). Jelmagyarázat: Állam:1= CD4 > 800, State2 = 500 < CD4 600, State3=350 < CD4 500; State4= CD4 < 350; state5 = halál

a fenti 2.ábra azt mutatja, hogy a kezelés megkezdésekor a betegek több mint 90% – ánál volt CD4 sejtszám 200 sejt/mm3 alatt (4. állapot). A kezelés időtartamának növekedésével a 4. állapotú betegek százalékos prevalenciája exponenciálisan, közel 20% – ra csökken 4 év kezelés megkezdése után. A CD4 1., 2. és 3. állapot esetén a százalékos prevalencia az iniciáláskor közel 0% volt, és exponenciálisan több mint 20% – ra nőtt a 2. és 3. állapotban 2 éves kezelés után, és valamivel meghaladta a 10% – ot az 1. állapotban. Ezt követően mind a három állam százalékos prevalenciája csökkenni kezdett, de lassú ütemben. A halálozási prevalencia 0% – ról körülbelül 10% – ra nő a kezelés első 4 évében felvétel.

ábrán. 3 a várt százalékos prevalencia összehasonlítása a megfigyelt százalékos prevalenciával a vírusterhelési szinteken alapul.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = halál

a 3.ábra azt mutatja, hogy a kezelés megkezdésekor a betegek több mint 40% – a volt vírusterhelési állapotban 3. Ennek az állapotnak volt a legmagasabb százalékos prevalenciája a terápia kezdetén, majd a 4.állapot következett, amely közel 33% volt. A betegek közel 0% – ánál nem volt kimutatható vírusterhelési szint (1.állapot), és ez gyors ütemben, körülbelül 80% – ra nőtt 1 éves kezelés után. 1,5 év elteltével az 1. állam százalékos prevalenciája stabilizálódott, enyhe felfelé és lefelé mutató tendenciával. Ennek oka lehet a vírus visszapattanása vagy a halálesetek.

a vírusterhelési állapotokra felszerelt modell tökéletesen illeszkedik az összes államhoz. A CD4 Államok modellje csak az 1. állapot százalékos prevalenciájához tökéletesen illeszkedik. A 2.és 3. állapot túlbecsüli a megfigyelt prevalenciát a kezelés első 2 évében. A 4. állapot alábecsüli a kezelés első 1,5 évében megfigyelteket. A felszerelt modell CD4 Államok ábrán látható. 2, az első 3,5 évben kissé alábecsüli a megfigyelt halálozási százalékos prevalenciát, és a margó 3,5 éven túl szélesebb lesz. Ábra. 3, a vírusterhelési állapotok modellje tökéletesen illeszkedik a várt és megfigyelt halálozási prevalenciához az első 3.5 évben, de alábecsüli a megfigyelt halálozási prevalenciát. Így a vírusterhelési állapotok felszerelt modellje jobban megjósolja a halálozást, mint a CD4 állapotok modellje. Ez azt mutatja, hogy a HIV/AIDS progressziója a kezelésben részesülő betegeknél jobban magyarázható a vírusterhelési szintek változásaival, mint a CD4 sejtszám szintjének változásaival.

valószínűségi Arány tesztet is végeztek a HIV / AIDS progressziójának összehasonlítására a CD4 sejtszám monitorozása a vírusterhelés monitorozásán alapuló progresszióval. Az eredmények 10 {- 4} p− értéket eredményeznek a Markov-modell javára a vírusterhelés monitorozása alapján. Ez ismét megerősíti, hogy a vírusterhelés monitorozása a HIV/AIDS progressziójának jobb markere, mint a CD4 sejtszám. Az eredményeket az alábbiakban mutatjuk be (5.táblázat).