a szívritmuszavar-szuppressziós vizsgálatot (Cast) 1986-ban indította el a Nemzeti Szív -, Tüdő-és Vérintézet (NHLBI) egy 502 betegből álló kísérleti vizsgálat (CAPS) befejezése után.123 A CAST I kezdeti eredményeit 1989-ben, a CAST II eredményeit pedig 1992-ben tették közzé.23 mindkét vizsgálatban az antiarrhythmiás szerek hatékonyan elnyomták a tünetmentes kamrai aritmiákat, de fokozták az aritmiás halált. Mivel a szuppressziós hipotézist megcáfolták, az akut miokardiális infarktus után a betegek tünetmentes aritmiáinak elnyomására alkalmazott antiaritmiás gyógyszerek általános gyakorlatát korlátozták. A CAST I-ben az enkainiddel és flekainiddel kezelt betegeknél az aritmiás halálozás kockázata 3,6-szer nagyobb volt, mint a placebóval kezelteknél. A CAST eredményeket extrapolálták más antiarrhythmiás szerekre is, ami halálos proarrhythmiát okoz az összes antiarrhythmiás gyógyszer alkalmazásakor. Következésképpen jelentős változások történtek az antiaritmiás gyógyszerek címkézésében, és jelentős változások történtek a food and Drug Administration szabályozási irányelveiben.4 a gyógyszeripar az antiaritmiás gyógyszerek fejlesztését is drámai módon átalakította.

legalább egy évtizeddel a CAST megkezdése előtt felismerték, hogy az ambuláns EKG-monitorozás során kimutatott gyakori és komplex kamrai korai depolarizációval (VPD) rendelkező myocardialis infarctusos betegeknél megnövekedett a későbbi aritmiás halálozás kockázata, összehasonlítva ezen aritmiák nélküli betegekkel.5678 a megnövekedett kockázat legtöbb nem invazív markeréhez hasonlóan a VPD-k sem rendelkeznek specifitással (3-6% aritmiás halálozási arány 1 év alatt), ami azt jelenti, hogy a legtöbb poszt–miokardiális infarktus tünetmentes VPD-ben szenvedő betegek túlélnek.9 így minden 100 empirikus antiaritmiás terápiának kitett beteg esetében csak néhány (3-6 a 100-ból) részesülhet előnyben (vagyis az aritmiás halál megelőzése), míg sajnos mindegyik veszélyben van az antiaritmiás gyógyszer potenciális halálos proarrhythmiája miatt. A CAST tervezésénél csak azokat a betegeket vonták be a vizsgálatba, akiknek aritmiáit az antiaritmiás gyógyszer elnyomta. Mindkét CAST-vizsgálat feltárta és megcáfolta azt a hipotézist, miszerint a tünetmentes VPD-k gyógyszerszuppressziója a miokardiális infarktust túlélő betegeknél javítaná a túlélést.23

egy kiterjedt szakirodalom megerősíti a VPD-k és a nem tartós kamrai tachycardia független prediktív értékét a myocardialis infarctus utáni betegek azonosításában, akiknél fokozott az aritmiás halálozás kockázata. A gyakori és komplex VPD-k gyakrabban fordulnak elő bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél.61011 néhány kutató tovább megy, ami azt sugallja, hogy a VPD-k és a nem tartós kamrai tachycardia egyszerűen a haldokló szívizom markerei.12 a myocardialis infarctus utáni tünetmentes VPD-k súlyossága és összetettsége nemcsak az ejekciós frakcióval függ össze, hanem a klinikai pangásos szívelégtelenség mértékével, a bal kamrai dilatáció mértékével és a bal kamrai aneurysma jelenlétével is. A VPD és a kamrai tachycardia szuppressziót nehezebb elérni a jelentős bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél.131415161718 a VPD szuppressziójának dokumentálása az egyes betegeknél szintén nehéz a VPD-k rendkívüli variabilitása miatt.1920 így a CAST-nak meglehetősen erőteljes kritériumokat kellett megállapítania az aritmia szuppressziójára (a VPD-K 80% – os szuppressziója) annak érdekében, hogy kizárja az egyes betegek variabilitását.8 a beta-blocker Heart Attack Trial (Bhat) és a timolol trial (Bhat) során a hirtelen halálozás körülbelül egyharmadával csökkent az empirikus Alzheimer-blokkolók alkalmazásával, a Bhat post hoc elemzése azonban kimutatta, hogy a propranolol csak a VPD-k körülbelül egyharmadát elnyomta.2122 az a priori döntés a 80% – os VPD szuppresszió céljáról a CAST-ban befolyásolta a gyógyszer kiválasztását és adagolását. A VPD szuppressziójának hipotézisének tesztelése állt a cast tanulmánytervének középpontjában. A Circulation jelenlegi számában Goldstein és kollégái23 új perspektívát nyújtanak a VPD elnyomásának következményeiről. Post hoc elemzést jelentenek a CAST i és II adatbázisból, megfigyelve, hogy a CAST-jogosult betegek, akiknek VPD-jét könnyű volt elnyomni (az antiarrhythmiás gyógyszer első adagja) jobb prognózisa volt az aritmiás halálhoz/nem halálos szívmegálláshoz képest. A könnyű szuppresszió függetlenségének vizsgálata, mint az aritmiás halál előrejelzője, standard statisztikai kiigazításokat végeztek azon változók esetében, amelyekről ismert, hogy összefüggenek a VPD szuppresszió és az aritmiás halál könnyűségével (beleértve az életkorot, a korábbi myocardialis infarctust, a szívelégtelenséget és az ejekciós frakciót). A szerzők arról számolnak be, hogy a kiigazítás után a VPD szuppressziójának könnyűsége az aritmiás halál független előrejelzője volt (relatív kockázat,.66; P=.013). Mivel az aktív terápia mindkét CAST vizsgálatban az aritmiás halálozás növekedésével járt együtt, és a könnyen elnyomott betegek nagyobb valószínűséggel voltak randomizálva a hosszú távú vizsgálatban, ennek az összefüggésnek az erejét alábecsülhették.

de milyen mértékben kell arra következtetnünk, hogy a könnyű elnyomás önmagában erőteljes előrejelzője a halandóságnak? Óvatosság szükséges az értelmezési nehézségek miatt, amelyeket az alcsoport alkotmányának elkerülhetetlen nem véletlenszerű jellege vált ki. Ez a jelentés egy a priori, a CAST I és a CAST II populációk nem véletlenszerű alcsoport-elemzését mutatja be, amely magában foglalja a szuppresszió és a nem szuppresszió kategóriáit. Ezekbe a csoportokba való belépés nem volt véletlenszerű. A csoportos hozzárendelés véletlenszerű elosztásával ellentétben, ahol az egyensúlyhiány valószínűleg kicsi és könnyen kezelhető standard statisztikai kiigazításokkal, a kockázati tényezők nem véletlenszerű elosztása kettős problémát vet fel. Először is, a nem véletlenszerű kiválasztás általában fontos egyensúlyhiányhoz vezet e csoportok jellemzőiben. Másodszor, ezeket az egyensúlytalanságokat statisztikai eljárásokkal nem lehet egyértelműen kiigazítani.

az antiaritmiás gyógyszerek spektrumának többszörös vizsgálata megállapította a bal kamrai diszfunkció és a kamrai aritmia szuppresszió mértéke közötti összefüggést;151617181920 kevés vita van arról, hogy a bal kamrai diszfunkció mértéke a myocardialis infarktus utáni mortalitás legerősebb előrejelzője.61011 ezután felmerül a kérdés, hogy a VPD szuppresszió és a mortalitás közötti kapcsolat független-e a bal kamrai diszfunkciótól, vagy a szuppresszió közvetíti és tükrözi-e a bal kamrai diszfunkció közvetlenebb hatásait a mortalitásra. Sajnos ezek a változók kiegyensúlyozatlanok az összehasonlító csoportok között (bal kamrai ejekciós frakció, korábbi miokardiális infarktus, szívelégtelenség és vizelethajtó használat), amelyek a bal kamrai diszfunkció mindegyik kifejeződése, és egyidejűleg a halál erősebb előrejelzői, mint maga a könnyű elnyomás. A jelentős zavaró alcsoport-elemzésben a statisztikai kiigazítás nem bromid egy új szerény reláció érvényességének megállapításához a VPD szuppressziójának és mortalitásának jól megalapozott, erőteljes előrejelzőinek környezetében.6151617181920

amíg és hacsak a VPD szuppresszió nem bizonyítja, hogy javítja a prognózist a myocardialis infarctus utáni betegben, a CAST és más vizsgálatok eredményei hangsúlyozzák az antiarrhythmiás kezelés fokozott kockázatát, amelyet nem ellensúlyoz a betegek bizonyított előnye.4 A CAST-ban a gyakori VPD-kben szenvedő betegeket hatékonyan elnyomta a moricizin, enkainid és flekainid, de az aritmiás halálesetek drámaian növekedtek.23 a jelen Jelentésben mégis a könnyen elnyomott betegek jártak a legjobb eredménnyel.23 Ez egy igazi paradoxon? Tulajdonképpen, jelen tanulmány egy új kérdéssel foglalkozik, külön a VPD szuppressziós hipotézis feltárásától, amelyet a CAST eredményei cáfoltak. Az előző fő CAST eredmények tükrözik az antiaritmiás gyógyszerek hosszú távú toxicitását a kezdeti aritmia VPD szuppresszió ellenére.9 A Goldstein által kezelt kérdés et al23 egy újonnan javasolt marker (a VPD-szuppresszió könnyűsége), amely egy későbbi alacsony aritmiás halálozási arányhoz kapcsolódik.

ha a VPD szuppresszió könnyűsége és a jobb prognózis közötti jelenlegi összefüggés függetlenül megerősítést nyer, fontolóra lehet venni egy ezen a markeren alapuló vizsgálatot, amely ellentétben áll a CAST vizsgálati tervével. Amint azt az 1. ábra szemlélteti, az eredeti CAST hipotézist egy olyan vizsgálati terv alkalmazásával utasították el, ahol csak a miokardiális infarktus utáni, gyakran elnyomott VPD–kkel rendelkező betegek randomizálhatók a vizsgálatba. Ellentétben,ábrán ábrázolt tanulmányterv 2 feltárhatja Goldstein et al.23 ebben a javasolt tervben a miokardiális infarktus utáni, gyakori VPD-ben szenvedő betegeket tesztelnék, mint a CAST-ban, aritmia-szuppresszió szempontjából. A könnyen elnyomottak azonban nem lennének jogosultak(krónikus antiaritmiás gyógyszeres kezelés ilyen betegeknél a CAST megnövekedett halálozásával járt). A jelen jelentés Goldstein et al23 arra a következtetésre jut, hogy az ilyen betegeknél alacsony az aritmiás halál kockázata. Ehelyett a nem elnyomott betegek lennének a célpopuláció, randomizálva egy empirikus antiaritmiás gyógyszer vagy placebo. Az antiaritmiás gyógyszer beadása indokolt egy ilyen populációban, a megnövekedett aritmiás halálozási kockázat megfigyelése alapján, összehasonlítva a könnyű szuppressziót mutató betegekkel. A Placebo indokolt azon tények alapján,hogy ezeknek a betegeknek nem volt tüneti aritmiás eseménye, és hogy az antiaritmiás gyógyszerek általában veszélyesnek bizonyultak az ilyen betegek számára a miokardiális infarktus után.

így Goldstein et al23 jelentése a Circulation jelen számában egy másik innovatív megfigyelés, amely a CAST adatbázisból származik: Maga a VPD-szuppresszió könnyűsége az alacsony aritmiás halálozási arány markere lehet azoknál a betegeknél, akik túlélik a miokardiális infarktust gyakori VPD-kkel. A CAST és az azt követő alvizsgálati elemzések kezdeti eredményei gazdagították ismereteinket az aritmiás halálról, az antiaritmiás gyógyszerekről és a kamrai aritmiákról. Koncepcióink megváltoztak az antiaritmiás gyógyszerek biztonságosságával, valamint a PROARRHYTHMIA problémájának nagyságával kapcsolatban a CAST eredményeként.4 A CAST továbbra is nélkülözhetetlen hatással van az antiarrhythmiás szerek fejlesztésére és a klinikai kutatási környezetre, valamint az aritmia kezelésének gyakorlatára.

Az ebben a szerkesztőségben kifejtett vélemények nem feltétlenül a szerkesztők vagy az American Heart Association véleményei.

Footnotes