a subarachnoidális vérzést (sah) követő agyi érgörcs a morbiditás és mortalitás vezető potenciálisan kezelhető oka azoknál a betegeknél, akiknél intracranialis aneurysma szakadása jelentkezik.1,2 az aneurysma sah-ban szenvedő betegek kimenetelének jelentős előrejelzője, az agyi érgörcs radiográfiailag a betegek legfeljebb 70% – ában van jelen, klinikailag nyilvánvaló 20-30% – ban.Évente 1,3, hét-20 ember 100 000 – enként megrepedt intracranialis aneurysmát tapasztal.Ezeknek a betegeknek 4-6 ötven százaléka végül meghal, míg 15% súlyosan fogyatékossá válik. A megrepedt intrakraniális aneurizmát tapasztaló betegeknek csak egyötöde-egyharmada mérsékelt vagy jó gyógyulást fog elérni.7,8 ez a rossz prognózis nagyrészt a vasospasmushoz kapcsolódó jelentős halálozásnak és fogyatékosságnak köszönhető. A tüneti vazospasmusban szenvedő betegek körülbelül 50% – ánál infarktus alakul ki, 15-20% – ánál pedig fogyatékos stroke alakul ki, vagy ischaemiában hal meg.9,10
az agyi érgörcs klinikai jelentősége és a patogenezisének és terápiájának tisztázására irányuló kiterjedt kutatási erőfeszítések ellenére a vasospasmus továbbra is nem teljesen ismert klinikai probléma. Bár az sah diagnosztizálásában és kezelésében előrelépés történt, a megrepedt intracranialis aneurysmában szenvedő betegek általános prognózisa továbbra is gyenge. Ez a cikk áttekinti az agyi érgörcs kezelésének jelenlegi stratégiáit.

agyi érgörcs kezelése

számos ígéretes elmélet alakult ki az sah-t követő agyi érgörcs intenzív kutatási erőfeszítéseiből. Azonban még egyetlen egyéni elmélet sem tudta teljesen megmagyarázni patogenezisét, amely összetett és valószínűleg multifaktoriális; ezért az agyi érgörcs kezelésére irányuló terápiák mind a tervezett cél, mind a hatás szempontjából nagyon eltérőek. Ezek a terápiák széles körben négy csoportba sorolhatók annak a mechanizmusnak megfelelően, amellyel az érgörcs csökkentésére tervezték őket, bár egyetlen kezelést sem találtak egyetemesen hatékonynak. Ezek a csoportok olyan terápiákat foglalnak magukban, amelyek megakadályozzák az artériás szűkületet, visszafordítják az artériás szűkületet, fokozzák az agyi perfúziót, valamint védelmet nyújtanak az agyi ischaemia ellen és megmentik az attól (lásd 1.táblázat). Bár ezek a csoportok nem zárják ki egymást, és a kezelési lehetőségek számos módon befolyásolhatják az érgörcsöt,hangsúlyozzák az agyi érgörcsök kezelésének különböző módjait. Az érgörcs agresszív kezelése érdekében először magát a megrepedt aneurizmát kell kezelni, ideális esetben az aneurysma törését követő első két napon belül.4 Miután az aneurysma rögzítve van, a kezelőorvosnak rendelkezésére áll a teljes fegyverzet a vazospasmus kezelésére.

A vérrög eltávolítása

agyi érgörcs kimutatták, hogy a vérrög,különösen a vörösvérsejtek (vörösvértestek) jelenlétéből származik, 11 a subarachnoidális térben. A vérrög terhelése és az azt követő érgörcs kockázata között volumenfüggő kapcsolat áll fenn.12-15 míg ellentmondó vélemények maradnak a vérrög pontos összetevőiről, amelyek az agyi érgörcsöt serkentik, egyértelmű, hogy a vérrög jelenléte az érgörcsök fokozott kockázatával függ össze.
tudva, hogy a vérrög jelenléte ösztönözheti az agyi érgörcsöt, ebből következik, hogy ennek a vérrögterhelésnek a csökkentése hatékony kezelés lehet annak megelőzésére. Az SAH-hoz kapcsolódó vérrög csökkentése, akár közvetlen eltávolítással a műtét során, akár a katéterrel infundált szöveti plazminogén aktivátor (tPA) szubarachnoid ciszternákba történő bejuttatásával, korábban az irodalomban leírták.16-19 Indlay and colleagues19 végezte el az egyetlen randomizált vizsgálatot, melynek során intraoperatív rekombináns (r-tPA) terápiát vizsgáltak, melynek során az intracranialis aneurysma megrepedését követően a bazális subarachnoidalis ciszternákba adták az injekciót. Megállapították, hogy az R-tPA beadásakor több csoport hajlamos a vazospasmus kisebb fokára; az egyetlen statisztikailag szignifikáns javulást azonban akkor tapasztalták, amikor vastag szubarachnoid vérrögök esetén adták be. Egy későbbi metaanalízis összesen 652 beteget vizsgált, akiket intraciszternális trombolitikumokkal kezeltek.16 Ez a vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a nagy, randomizált, prospektív vizsgálatok hiánya ellenére a trombolitikus terápia statisztikailag szignifikáns kedvező hatást fejtett ki. Elemzésük nem talált különbséget azok között, akik intraoperatív injekciókat kaptak, és azok között, akik posztoperatív kezelést kaptak. A jól megtervezett prospektív, randomizált vizsgálatok hiánya azonban azt jelenti, hogy nincsenek következetes adatok alátámasztják ezt a rutin gyakorlatot.

A simaizom-sejtek összehúzódásának blokkolása

az agyi érgörcshöz kapcsolódó simaizomsejtek összehúzódásának blokkolására irányuló terápiák ígéretesnek bizonyultak. A nimodipin kalciumcsatorna-blokkolót széles körben alkalmazzák azoknál a betegeknél, akik intrakraniális aneurysma szakadását tapasztalják. Ez nagyrészt a klinikai vizsgálatoknak köszönhető, amelyek azt mutatják, hogy a nimodipin alkalmazása az aneurysmális szakadás után 21 napig javította az eredményt SAH-ban szenvedő betegeknél.20,21 bár kezdetben úgy gondolták, hogy megakadályozza a vazospazmust, úgy tűnik, hogy a nimodipin nem csökkenti az angiográfiás vazospasmus előfordulását; inkább jótékony hatásai a mikrocirkulációra vagy a neuroprotekcióra gyakorolt hatásoknak tulajdoníthatók.
másrészt egy másik kalciumcsatorna-blokkolóról, a nikardipinről kimutatták, hogy csökkenti mind a tüneti, mind az angiográfiás agyi érgörcs előfordulását.22,23 a nimodipinnel ellentétben azonban nem bizonyították, hogy javítja az eredményt, ez a megállapítás részben azzal magyarázható, hogy nem vették figyelembe a mentési terápia alkalmazását. Mind az intraarteriális, mind az intraventrikuláris nikardipin korai terápiás ígéretet mutatott; azonban további vizsgálatokra van szükség.24,25
a magnéziumot a sah beállításában is vizsgálták, bár vegyes eredményekkel. 2005-ben van Den Bergh és kollégái26 beszámoltak az intravénás magnézium-szulfátot aneurysma SAH-ban vizsgáló randomizált, kontrollos vizsgálat eredményeiről. Megfigyelték a késleltetett agyi ischaemia 34% – os csökkenését, a gyenge eredmény csökkenését három hónap alatt 23% – kal.26 Veyna et al. megállapította, hogy a magnézium-terápia nem csökkentette az érgörcs arányát; ugyanakkor látták a jobb eredmény felé mutató tendenciákat.27 főemlős vizsgálat azt is megállapította, hogy a magnézium nem akadályozta meg az érgörcsöt.28 összefoglalva, annak ellenére, hogy nem állnak rendelkezésre a használatát alátámasztó végleges bizonyítékok, számos központ támogatja a magas magnéziumszint fenntartását aneurysmális ruptúrában szenvedő betegeknél a káros hatások alacsony kockázatával járó potenciális előny miatt.
egyéb gyógyszerek, amelyek gátolják a vaszkuláris simaizom – összehúzódás-mint például a rho – kináz inhibitorok-vizsgálták agyi érgörcs. A Fasudil egy olyan gyógyszer, amely csökkentheti az angiográfiás érgörcs és a számítógépes tomográfia (CT) hypodensities, valamint a tüneti érgörcs és a rossz eredmény csökkenését.29,30 ezt a gyógyszert Japánban engedélyezték, de máshol nem vizsgálták vagy hajtották végre széles körben.

sztatinok

a sztatinok az agyi érgörcs orvosi terápiájának egy másik alkotóeleme, amelyek elterjedtek a sah. A sztatinokat vizsgáló vizsgálatok különböző hatásokat mutattak a SAH kialakulásában, beleértve az érgörcs incidenciájának csökkenését, a súlyos érgörcs időtartamának csökkenését és az sah-ban szenvedő betegek mortalitásának csökkenését.31-33 úgy gondolják, hogy ezek a jótékony hatások másodlagosak a pleiotropikus koleszterin-független hatásokhoz képest, beleértve a gyulladásos folyamatok downregulációját és a nitrogén-monoxid (NO) termelésének upregulációját a tartósított endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) expresszió révén.31-33
2005-ben Lynch és colleagues32 tanulmányozta a szimvasztatin hatását aneurysmális ruptúrában szenvedő betegeknél, és megállapította, hogy a napi 80 mg mind a radiológiai vasospasmus, mind a késleltetett ischaemiás neurológiai deficit. Egy II. fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a pravasztatin alkalmazását vizsgálták SAH-ban, Tseng-ben és kollégáinak31, az agyi érgörcs csökkenését és a késleltetett ischaemiás neurológiai deficit csökkenését figyelték meg. Tanulmányuk kimutatta, hogy a sztatinok beadása volt az egyetlen független előrejelzője a jobb eredménynek a kórházi mentesítés idején. Nemrégiben egy retrospektív kohorsz tanulmány végzett intézményünkben megvizsgálta ezt a gyakorlatot, és megállapította, hogy a sztatinok hozzáadása a szokásos sah utáni ellátáshoz nem csökkentette az agyi érgörcs kialakulását vagy javítja az eredményeket.34 azonban további randomizált, kontrollos vizsgálatokra van szükség a gyógyszer alkalmazásának jobb tisztázása érdekében.

Endothelin-1 gátlás

az Endothelin-1 (ET-1) egy másik potenciális közreműködő a sah által kiváltott érgörcs. Az ET-1 erős vazokonstriktor, amelyet elsősorban az endothel sejtek termelnek ischaemiára adott válaszként, bár neuronok, asztrociták és aktivált leukociták is előállíthatják.35-37 az ET-1 hatásait két receptor altípusa, az ETA és az ETB közvetíti, amelyek aktiválnak egy G fehérjét és egy második hírvivő rendszert. Elsősorban a simaizomsejteken elhelyezkedő ETA receptorok közvetítik az érszűkületet és a proliferációt, és úgy tűnik, hogy kritikusak az agyi érgörcs kialakulásában.35 Az et-1 agyi érgörcs következményeihez hozzájárul az a megállapítás, hogy az ET-1 szintje megemelkedett a sah-ban szenvedő betegek plazmájában és cerebrospinalis folyadékában, az ET-1 emelkedett szintje korrelál az agyi érgörcs fennmaradásával.38-40 ezzel szemben az ET-1 szint csökkenését figyelték meg agyi érgörcs hiányában.39
az agyi érgörcs terápiás megoldásának felfedezésére irányuló erőfeszítések megkísérelték kihasználni ezt az erős kapcsolatot az ET – 1 és az agyi érgörcs között a SAH után. Tanulmányok kimutatták, hogy az ET-1 antagonisták vagy az endothelin-konvertáló enzim (ECE) inhibitorai – amelyek felelősek az endothelin aktiválásáért – megakadályozzák az érgörcsöt.35,41 ezen ETA receptor antagonisták egyikét, a klazoszentánt gyakran tekintik a legígéretesebb gyógyszernek, amelyet az agyi érgörcs megelőzésére vagy visszafordítására vizsgáltak.35 a Clazosentan egy IIB fázisú klinikai vizsgálat tárgyát képezte, a Clazosentan a neurológiai ischaemia és infarktus leküzdésére subarachnoidális vérzés után (CONSCIOUS-1) vizsgálat. Ez egy kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálat volt, amely a klazoszentán agyi érgörcsre gyakorolt hatását vizsgálta. Megállapították, hogy a gyógyszer dózisfüggő módon csökkenti a súlyos vasospasmus, a késleltetett ischaemiás neurológiai deficitek és a CT-felvételeken észlelt új infarktusok előfordulását. Ez azonban nem mutatta a betegek mortalitásának csökkenését, bár a vizsgálat alulteljesítette ezt a végpontot.42

A gyulladásos válasz gátlása

a gyulladás szerepét az agyi érgörcs patogenezisében szintén szorosan vizsgálták.36,43 vizsgálat kimutatta a gyulladás és a leukocita infiltráció jelentőségét az érfalakban a subarachnoidális térben lévő vérnek való kitettség után.44,45 Ezen túlmenően a leukocyta-koncentrációk megemelkednek azoknál a betegeknél a cerebrospinális folyadékban (CSF), akiknél sah-val összefüggő ischaemia alakul ki, 46 és az adhéziós molekulák – mint például az ICAM-1, A VCAM-1 és az E-szelektin – hasonlóan emelkednek a sah-ban szenvedő betegek cerebrospinalis folyadékában és a vérrögnek kitett érfalakban, az agyi érgörcs természetes lefolyásával egy időben.36,47 leukociták különböző módokon járulhatnak hozzá a vasospasmushoz,beleértve a szabad gyökök képződésének elősegítését,48, 49 a vazoaktív anyagok,például a leukotriének és az ET-137 termelését, vagy a No.43 citokinek fogyasztását is, a sah-t követő expressziójuk mélyreható megváltoztatásával, amely korrelál a vazospasmus időbeli lefolyásával, 50-52 és a citokineket célzó terápiák előzetes terápiás hatékonyságot mutattak.53,54
a gyulladás feltételezett szerepe ellenére az agyi érgörcs, az aneurysma sah-ban szenvedő betegek standard terápiája nem tartalmazza a gyulladáscsökkentő terápiát. Számos, a gyulladásos válaszra irányuló gyógyszert alkalmaztak különböző sikerességgel, beleértve a nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket, az FK-506-ot, a metilprednizolont, a ciklosporin A-t és számos más gyulladáscsökkentő szert.36 a gyulladásos válaszra irányuló terápiák korlátozott sikere nagyrészt annak a ténynek köszönhető, hogy a gyulladásos válasz kritikus alkotóelemei, amelyek hozzájárulnak a vazospazmushoz, továbbra is rosszul meghatározottak. Ezen a ponton nincs végleges szerepe a gyulladáscsökkentő terápiának; azonban továbbra is nagy potenciállal rendelkezik a jövőbeni vizsgálatok számára.

Bilirubin oxidációs termékek

a szubarachnoid vérrög egyik összetevője, amelyre különös figyelmet fordítottak az agyi érgörcs potenciális patogenezisében, a bilirubin oxidációs termékek (dobozok) voltak. A dobozok simaizom sérülést okoznak a későbbi vazokonstrikcióval, a CSF szinteket pedig megfigyelték, hogy korrelálnak az agyi érgörcs időbeli lefolyásával.55,56 egyre több adat halmozódott fel, amelyek alátámasztják a dobozok szerepét a érgörcs patogenezisében a sah beállításában, és mint ilyen, egyre nagyobb figyelmet fordítottak a hatásukat ellensúlyozó kezelések megtalálására.55
az agyi érgörcshöz kapcsolódó subarachnoid vérrög komponenseként talán a leghatékonyabb módszer a dobozok lehetséges hatásainak ellensúlyozására a vérrög eltávolítása, amint azt fentebb tárgyaltuk. Egyéb lehetőségek közé tartozik a bilirubinképződés megelőzése vagy a bilirubin vagy dobozok inaktiválása. Bár ezeket nem vizsgálták kellőképpen, a hemoxigenáz-inhibitorok csökkenthetik a bilirubin képződését és az azt követő Dobozképződést.55 a szabad gyökök, mint például a tirilazad, nem hoztak hasznot a sah,57,58 beállításában, bár továbbra is potenciális haszon területe.

profilaktikus angioplasztika

a profilaktikus angioplasztika egy másik terápiás módszer, amely potenciális előnyökkel jár az agyi érgörcs megelőzésében. Kevés irodalom vizsgálja az angioplasztika profilaktikus alkalmazását aneurysmális szakadásban szenvedő betegeknél. Alkalmazása kimutatták, hogy megakadályozza a vasospasmus kialakulását olyan betegeknél, akiknél az agyi érgörcs magas kockázata áll fenn.59 jelenleg azonban ez nem széles körben elfogadott gyakorlat a profilaktikus angioplasztikával kapcsolatos jelentős kockázatok miatt, még meghatározatlan előnyökkel. A közelmúltban Zwienenberg – Lee és colleagues60 beszámoltak fázis II multicentrikus randomizált klinikai vizsgálat eredményeiről, amely a profilaktikus transzluminális ballon angioplasztikát (pTBA) vizsgálta Fisher III.fokozatú sah-ban szenvedő betegeknél. Statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltek meg a terápiás angioplasztika iránti igényben azoknál a betegeknél, akik pTBA-t kaptak; azonban négy betegnél (4,7%) bonyolultak voltak az eljárások a hajó perforációjával, akik közül három meghalt. A vizsgálati csoport arra a következtetésre jutott, hogy a pTBA-nak nincs jelentős hatása a klinikai lefolyásra, és azt javasolta, hogy ezen a ponton ne végezzenek további vizsgálatokat.60

Triple-H terápia

A Standard triple-H (hypervolaemia, hypertonia és haemodilúció) kezelés továbbra is a megalapozott agyi érgörcs kezelésének alappillére. Ez hypertonia, hypervolaemia és enyhe hemodilúció kialakulását vonja maga után azoknál a betegeknél, akiknél cerebralis vasospasmus áll fenn.61 bár a hemodilúció abszolút szükségességét illetően eltérőek a vélemények, a hipertónia és hypervolaemia vazopresszorokkal és térfogatnöveléssel kombinált indukálása tekinthető a leghatékonyabb módszernek az agyi érgörcs okozta neurológiai deficit gyors visszafordítására, a válaszadási arány megközelíti a 70% – ot.62,63

nitrogén – monoxid

A NO egy erős értágító, amelyről kimutatták, hogy jelentős szerepet játszik az agyi érgörcs patogenezisében, nagyrészt az érszűkület – vagy inkább az értágulat hiánya-miatt, amelyet a NO kimerülésével látnak.64 számos mechanizmus létezik, amelyek révén ez a depléció előfordulhat a SAH-ban, beleértve a NO szintázok downregulációját vagy gátlását38,65-67, valamint a NO-nak a subarachnoidális vérrög lebontása során felszabaduló hemoglobinnal történő scavengingjét.68,69 a NO agyi érgörcs hatásainak további fokozása az a megállapítás, hogy a NO megfordíthatja az ET-1-nél tapasztalt érszűkületet, az ET-1 szintjének későbbi csökkentésével.38,70
ezen okok miatt következik, hogy a No szintjének növelése a sah utáni betegeknél potenciálisan az agyi érgörcs megelőzésében és kezelésében. Főemlős vizsgálatok kimutatták, hogy a No donor nátrium-nitrit infúziója megakadályozta az agyi érgörcs kialakulását.71 azonban még további munkára van szükség ahhoz, hogy a No donort SAH-ban szenvedő betegeknél alkalmazni lehessen. Jelenleg a nátrium-nitritet vizsgáló I. fázisú klinikai vizsgálat folyamatban van, és a későbbi klinikai vizsgálatokat tervezik.
Egy másik lehetséges út a NO termelésének növelésére a sah környezetében az eritropoetin (EPO), amely elősegítheti az agyi érgörcs megelőzését azáltal, hogy növeli az eNOS foszforilációját.72 az EPO potenciálisan neuroprotektív is,73,74 növeli annak hasznosságát aneurysma sah-ban szenvedő betegeknél.

endovaszkuláris kezelés a megállapított érgörcs esetén

a kialakult érgörcs endovaszkuláris kezelése magában foglalhatja mind orvosi, mind mechanikai megközelítéseket. Ez magában foglalja a nagy intracranialis artériák spasztikus szegmenseinek transzluminális ballon angioplasztikáját (75,76) és vazoaktív anyagok, például papaverin, verapamil, nikardipin és nimodipin intraarteriális injekcióját.77-80 ezek a beavatkozások eredményesek lehetnek, azonban hatékonyságuk maximalizálása érdekében időben kell alkalmazni őket, és ismételt kezelésekre lehet szükség.

következtetés

az aneurysma sah potenciálisan pusztító állapot, jelentős kapcsolódó morbiditással és mortalitással. Jelentős előrelépések – mind a nyílt műtéti technikákkal, mind az endovaszkuláris technikákkal-lehetővé tették az intracerebrális aneurizmák túlnyomó többségét hatékonyan kell kezelni. A megrepedt aneurizmák jobb kezelése ellenére az aneurysmában szenvedő betegek jelentős része az agyi érgörcs következtében további sérüléseket szenved, függetlenül az aneurysma kezelésének hatékonyságától. Különféle terápiákat vizsgáltak az agyi érgörcs kezelésére a SAH alapján, változó sikerrel. Bár a vasospasmus kezelése és megelőzése terén jelentős előrelépés történt és továbbra is folyamatban van, további vizsgálatokra van szükség. Az agyi érgörcs patogenezisével kapcsolatos elméletek tovább fejlődtek, ezért a kezelési lehetőségek hasonló evolúciót mutattak. Az ET-1, NO és BOXes szerepe jelentős ígéretet mutatott az agyi érgörcs patogenezisének tisztázásában, és mint ilyen, az ezeket a vegyületeket célzó terápiák jelentős ígéretet jelentenek a jövőre nézve. enterprises