a Marfan Alapítvány nyilatkozata a celiprolol FDA elutasításáról a vascularis Ehlers-Danlos szindrómában szenvedő egyének kizárólagos kezelésére az aneurysma, a boncolás és a nagy artériák szakadásának megelőzésére vagy ellenőrzésére
június 25, 2019, az FDA bejelentette, hogy elutasította az Acer Therapeutics kérelmét a harmadik generációs béta-blokkoló celiprolol kizárólagos használatára az Egyesült Államokban vaszkuláris Ehlers-ben szenvedő emberek kezelésére-Danlos-szindróma (Veds). Ez egy ritka (körülbelül 1/50 000 az Egyesült Államokban) genetikai állapot, amely a COL3A1 gén egy példányának mutációiból származik (amely a III.típusú kollagént kódolja), és bonyolítja az artériás aneurysma, a boncolás és a törés, ami korai halálhoz vezethet.
a Marfan Alapítvány, valamint a szakmai tanácsadó testület képviselői áttekintették a gyógyszer alapjául szolgáló tanulmányokat, és egyetértenek abban, hogy a celiprolol nem indokolja a ved-ben szenvedő emberek kezelésére szolgáló egyetlen jóváhagyott gyógyszerként való megjelölést (lásd az alábbi hátteret). Az alapítvány azt javasolja, hogy a COL3A1 mutációkkal rendelkező érintett személyek nyilvántartásait gyorsan állítsák össze az informatív klinikai vizsgálatok megkönnyítése érdekében.
a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy vannak hasonló harmadik generációs béta-blokkolók, mint például a karvedilol, a nebivolol és a labetalol, amelyek az Egyesült Államokban kaphatók, és amelyeket erre a betegségre írnak fel. Mind a karvedilol, mind a labetalol Generikus; ezért nagyon alacsony költségűek, és a nebivolol hamarosan szabadalmat kap. Nincsenek azonban olyan vizsgálatok vagy hosszú távú vizsgálatok, amelyek ezeket a gyógyszereket használnák, amelyek védőhatásokat vizsgálnának ebben a populációban.
azt javasoljuk, hogy az optimális jövőbeli vizsgálati tervezés megköveteli a diagnózis molekuláris megerősítését, és figyelembe veszi az adott beteg mutációjának típusát, valamint a korábbi orvosi és sebészeti előzményeket, beleértve az érrendszeri eseményeket és beavatkozásokat. Az eredményeket szigorúan meg kell határozni és meg kell állapítani azoknak az egyéneknek, akik nincsenek tisztában a kezelés állapotával az elfogultság elkerülése érdekében. Az egyénnek a celiprolol vagy a kontroll (nem vagy alternatív kezelés) csoportba történő hozzárendelését véletlenszerűen kell elvégezni, és a vizsgálat során fenn kell tartani.
Ez a javasolt prospektív, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, és a kezelési szándék vizsgálati terv standard a területen, és a legerősebb és végleges módja annak, hogy értékelje a haszon vagy annak hiánya celiprolol vEDS. Az is elengedhetetlen, hogy a vizsgálat elegendő méretű legyen ahhoz, hogy megalapozott következtetéseket lehessen levonni – beleértve mind a celiprolollal kezelt egyének számát, mind a placebót vagy alternatív terápiát kapó személyeket. A teszteléshez használt alternatív gyógyszerek közé tartozhatnak más béta-blokkolók, amelyek jelenleg az Egyesült Államokban kaphatók, és olcsóak, vagy más olyan gyógyszerek, amelyek állatmodellekben védőhatást mutattak. A tárgyalás költségei jelentősek lesznek, tekintettel a felügyelet jellegére, amelyre valószínűleg szükség lesz, és több forrásból kell támogatást szerezni.
a Marfan Alapítvány szívesen segít a protokoll kialakításában, az alapok előállításában, a betegek toborzásában és mind a betegek, mind az egészségügyi szolgáltatók oktatásában, mint a gyermek Szívhálózati vizsgálat az angiotenzin-receptor blokkoló lozartán Marfan-szindrómában.
háttér
az 1970-es évek közepe óta a Marfan-szindrómában szenvedők mért medián élettartama körülbelül 35 évről a nem érintett népességhez közeli szintre nőtt. Úgy tűnik, hogy a hosszú élettartam növekedése két előrelépést tükröz: az aorta megnagyobbodásának lassítására tervezett gyógyszerek használata és a sebészeti technológia jelentős javulása (támogatás, amely mind az aorta javításának készségét, mind műszereit létrehozta). Az aorta gyökerének növekedési üteme nem invazív módon ellenőrizhető, műtéti beavatkozással az aorta gyökér pótlására, szelepcserével vagy anélkül, miután a szakadás kockázata meghaladta a műtéti eljárás kockázatát, amely tapasztalt központokban nagyon biztonságosnak bizonyult.
a vaszkuláris Ehlers-Danlos szindrómában (ved) szenvedő egyéneknek a COL3A1 mutációi vannak, amelyek artériás, bélfal és méhfal törékenységéhez vezetnek. Az artériás aneurizma, a boncolás és a szakadás a morbiditás és a mortalitás gyakori okai ebben a csoportban, és körülbelül 50 éves medián túléléshez vezetnek. A Marfan-szindrómával ellentétben az érszakadás vagy a boncolás időzítését és helyét nehéz megjósolni; előfordulhatnak az érintett erek szegmensének előzetes megnagyobbodása nélkül. A műtéti javítások a szövetek törékenysége miatt a szövődmények sokkal nagyobb kockázatával járnak.
ezek a korlátozások rávilágítottak az orvosi beavatkozás szükségességére, amely megakadályozhatja vagy késleltetheti az artériás szövődményeket, esetleg más szövetekben. A 2000-es évek elején a párizsi Georges Pompidou Kórház genetikai kardiológiai csoportja vizsgálatot indított a celiprolol, egy harmadik generációs béta-blokkoló, gyenge béta-2 agonista aktivitással, gyenge alfa-2 blokkolóval és közvetlen simaizom relaxáló tulajdonságokkal. A vizsgálatot három év után befejezték, mert úgy gondolták, hogy elegendő bizonyíték van a halálozási arányra és az artériás események arányára gyakorolt hatásra. 53 személy vett részt a vizsgálatban, ami lényegesen kisebb, mint az eredeti becslés, hogy mire lenne szükség a végleges eredmények eléréséhez. Csak 33 résztvevőnél találtak COL3A1 mutációt, a kezelt (11) és a kezeletlen (22) közötti Eloszlás aszimmetrikus volt, és nem volt világos, hogy a randomizáció megmaradt-e. Egy alcsoport-elemzés pozitív hatást mutatott, de a tesztcsoport nagyon kicsi volt, és a statisztikai bizalom alacsony volt.
egy nyomon követéses Természettudományi vizsgálatban 144, mutációval megerősített ved-ben szenvedő egyén vett részt. Fontos, hogy ez a vizsgálat nem randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat volt. Nem volt randomizáció, és sok beteg a vizsgálat során a kezelés nélküli vagy alternatív kezelésről a celiprololra váltott, korlátozva a kezelési stratégiák összehasonlítását. A celiprolollal kezelt személyekkel való összehasonlításhoz használt egyének csoportja kicsi volt (a teljes mennyiség kevesebb, mint 10% – A), és nagyrészt olyan személyekből állt, akiket a celiprolol intoleranciájának tekintettek, vagy akik valamilyen jelzést adtak arra, hogy nem tartják be az adagolási rendet. Továbbá azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat során celiprolol-terápiára váltottak, a korábban gyógyszeres kezelésre vagy alternatív gyógyszeres kezelésre fordított időt nem vették be a vizsgálatba elemzés céljából. Sem a betegek, sem a nyomozók nem voltak elvakítva a kezelés státusától. A kis kontrollcsoport és az elfogultság számos lehetséges forrása miatt a tanulmány szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy nem lehet arra következtetni, hogy a celiprolol védelmet nyújt a ved-ben szenvedő embereknél. Ezt az érzést visszhangozta egy szerkesztőség, amely a munkát leíró kiadványt kísérte. A 2018. májusi amszterdami nemzetközi vaszkuláris Ehlers-Danlos szindróma találkozón kifejezett konszenzus hangsúlyozta a celiprolol nagy és jól kontrollált klinikai vizsgálatának szükségességét a ved-ben, valamint a nemzetközi orvosi közösség lelkesedését, hogy segítse ezt az erőfeszítést.
körülbelül két évvel ezelőtt az Acer Therapeutics az FDA-hoz fordult, hogy a celiprolol egyedüli forgalmazója legyen az Egyesült Államokban, ha végül jóváhagyták a ved-kben való felhasználásra. Ezt a kizárólagos engedélyt megadták. Az Acer Therapeutics ezután kérte, hogy az FDA hagyja jóvá a celiprolol alkalmazását, csak ved-ben szenvedő embereknél, az első vizsgálat eredményeinek és a hosszú távú biztonságosságra és a Természettudományi vizsgálat eredményére vonatkozó adatok kombinációja alapján.
