absztrakt

a kaszpáz inhibitorok alkalmazása feltárta alternatív tartalék sejthalál programok létezését az apoptózis számára. A széles spektrumú kaszpáz inhibitor zVAD-fmk modulálja a sejthalál három fő típusát. A zVAD-fmk hozzáadása blokkolja az apoptotikus sejthalált, érzékenyíti a sejteket a nekrotikus sejthalálra, és autofág sejthalált idéz elő. Számos tanulmány kimutatta, hogy a kináz RIP1 és az adenozin nukleotid transzlokátor (ANT)–ciklofilin D (CypD) komplex döntő szerepet játszik a nekrotikus sejthalálban. A zvad–fmk által a nekrotikus sejthalálra gyakorolt szenzibilizáció mögöttes mechanizmusa a RIP1 kaszpáz-8-mediált proteolízisének gátlása és az ANT-CypD kölcsönhatás megzavarása. A RIP1 részt vesz az autofág sejthalálban is. A kaszpáz inhibitorok és a knockdown vizsgálatok negatív szerepet mutattak a kataláz és a kaszpáz-8 számára az autofág sejthalálban. A RIP1 pozitív és a kaszpáz-8 negatív szerepe mind a nekrotikus, mind az autofágikus sejthalálban arra utal, hogy e két típusú sejthalál útvonalai összekapcsolódnak. A nekrotikus sejthalál gyors sejtválaszt jelent, amely magában foglalja a mitokondriális reaktív oxigén fajok (ROS) termelését, a csökkent adenozin-trifoszfát koncentrációt és más sejtes sértéseket, míg az autofág sejthalál először túlélési kísérletként kezdődik a Ros által károsított mitokondriumok megtisztításával. Ha azonban ez a folyamat túlzottan megy végbe, maga az autofágia citotoxikussá válik, és végül autofágikus sejthalálhoz vezet. Ezen alternatív sejthalál útvonalak molekuláris mechanizmusainak jobb megértése terápiás eszközöket nyújthat a neurodegeneratív betegségekkel, ischaemia-reperfúziós patológiákkal és fertőző betegségekkel kapcsolatos sejthalál leküzdésére, valamint elősegítheti az alternatív citotoxikus stratégiák kidolgozását a rák kezelésében.