a karcinoid daganatok nem gyakori rosszindulatú daganatok, amelyek az enterokromaffin sejtekből származnak, amelyek jellemzően a gyomor-bél traktusban vagy a tüdőben helyezkednek el.1 a diagnózis idején a betegek 20-30% – a terjesztett betegségben szenved, és karcinoid szindrómával rendelkezik, amelyet bőr vazomotoros kipirulás, szekréciós hasmenés és hörgőgörcs jellemez.1,2 a szindrómát a szerotonin és más vazoaktív anyagok tumor felszabadulása okozza. A karcinoid szindrómában szenvedő betegek 50-60% – ában bizonyos fokú kardiális elváltozások találhatók. Klasszikusan a rostos plakkszerű endokardiális megvastagodás a jobb oldali szívbillentyűk visszahúzódását és rögzítését okozza, ami gyakran súlyos jobb szívelégtelenséghez vezet.3-6

a carcinoid szívbetegségben szenvedő betegek túlélésére vonatkozó adatok némileg ellentmondásosak voltak; a jelentett sorozatokban a betegek medián túlélési aránya kevesebb mint 1 évtől több mint 4 évig változik.6-8 ezen adatok többsége az 1980 és 1990 között diagnosztizált és kezelt betegekre vonatkozik. 1990 óta széles körben alkalmazzák a szomatosztatin analógokat, a máj artéria dearterializációját, újabban a szívbillentyű-helyettesítést. Ennek fontossága a carcinoid szívbetegségben szenvedő betegek kimenetele szempontjából hiányos. Jelen tanulmány célja a metasztatikus carcinoid betegségben szenvedő betegek prognózisának leírása echokardiográfiás bizonyíték a Mayo Klinikán látott carcinoid szívbetegségről az elmúlt 2 évtizedben.

módszerek

beteg kiválasztása

a vizsgálatot az intézményi felülvizsgálati testület hagyta jóvá. 1981 és 2000 között 270 metasztatikus carcinoid és carcinoid szindrómás beteget irányítottak echokardiográfiás vizsgálatra a Mayo Clinic-be, Rochester, Minn-be. A metasztatikus carcinoid betegség diagnózisa külső feljegyzések, patológiai minták, Thoracoabdominalis komputertomográfia és az 5-hidroxiindol ecetsav (5-HIAA) megnövekedett szintje alapján történt egy 24 órás vizeletmintában. Az echokardiogramok klinikailag javallottak voltak a tünetek vagy a szívbillentyű-betegség fizikai megállapításai vagy a részleges hepatectomia előtti preoperatív értékelés miatt. 200 betegnél a karcinoid szívbetegség diagnózisát echokardiográfia igazolta; ezeket a betegeket bevonták a vizsgálatba. A kohortot 3 azonos méretű csoportra osztottuk a karcinoid szívbetegség első diagnózisának időpontja szerint. Az A csoportba azok a betegek tartoztak, akiknél a carcinoid szívbetegség diagnózisát 1981 és 1989 júniusa között állapították meg (n=66); a B csoportba azok a betegek tartoztak, akiknél a kezdeti diagnózist 1989 júliusa és 1995 májusa között állapították meg (n=67); A C csoportba pedig azok a betegek tartoztak, akiknél a kezdeti diagnózist 1995 júniusa és 2000 között állapították meg (n=67). A demográfiai adatokat, a karcinoid szindróma kezelését és a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályát orvosi táblázatok áttekintésével szerezték meg. A NYHA osztályt a karcinoid szívbetegség első diagnózisának időpontjában és közvetlenül a szívműtét előtt rögzítették. A vizsgálatba bevont betegek közül 2 szerotonin újrafelvétel-gátlót, 1 beteg pedig ergot alkaloidot szedett. Egyik beteg sem vett fenfluramint, phentermine, vagy pergolide.

echokardiográfiát

2D és Doppler echokardiográfiát végeztek standard technikákkal és berendezésekkel. Az összes vizsgálatot tapasztalt szonográfusok végezték, és az echokardiográfiában fejlett képzettséggel rendelkező személyzet kardiológusai felülvizsgálták.

a carcinoid szívbetegség diagnózisa a jellegzetes megvastagodáson, csökkent mozgásképességen és/vagy a tricuspidalis és pulmonalis szelepek visszahúzódásán alapult, ami az érintett szelepek diszfunkciójához vagy myocardialis metasztázisok jelenlétéhez vezetett. A jobb kamrai méretet, a szisztolés funkciót és a jobb pitvari méretet vizuálisan értékeltük, és szemikvantitatívan osztályoztuk a 2D-s képek alapján, amelyeket 3 síkban kaptunk. A tricuspidalis regurgitációt szintén szemikvantitatívan értékelték a regurgitáns sugár méretének vizuális értelmezése alapján, színárammal és Doppler felvételekkel a transtricuspid beáramlásról és a máj véna áramlásáról. A pulmonalis szelep regurgitációját szemikvantitatívan osztályozták a regurgitáns sugár szélessége és mérete alapján, amelyet a színes Doppler és a jobb kamrai kiáramlás Doppler felvételei határoztak meg. A folyamatos hullámú Doppler felvételek a tricuspidalis szelepen, a csúcs tricuspid regurgitant sebesség és az átlagos beáramlási gradiens mértük. A jobb kamrai kiáramlás felvételeiből mértük az antegrád csúcssebességét a tüdőszelepen.

biokémiai vizsgálatok

minden betegnél több 24 órás vizeletmintát elemeztek kvantitatív módon az 5-HIAA szempontjából. Ehhez a vizsgálathoz a carcinoid szívbetegség diagnosztizálása előtt vagy annak idején a legmagasabb értéket, valamint a szívműtétet közvetlenül megelőző értéket rögzítették.

nyomon követés

a vitális állapotot a chart review és a Social Security Agency Death Index (2004.április) segítségével értékelték. Az elsődleges végpont a halál volt minden ok miatt.

statisztikai elemzések

a folyamatos adatokat a 25.és 75. percentilisű mediánok képviselik, hacsak másként nem jelezzük. A rank sum teszteket a folyamatos változók összehasonlítására használták a Mann-Whitney teszttel 2 független csoport összehasonlításához, a Kruskal-Wallis teszt pedig 3 független csoport összehasonlításához. A kategorikus változókat összehasonlítottuk a 62 teszttel.

a túlélést termék-határ módszerrel számítottuk ki, és Kaplan-Meier módszerrel ábrázoltuk. Az alcsoportok közötti halálozási arányok összehasonlítását a log-rank teszttel teszteltük. A megfigyelési időt a carcinoid szívbetegség első diagnózisától a halálig vagy a cenzúrázásig (2004.április) számították ki. A halálozás változásainak felmérése a 3 időszak alatt többváltozós Cox arányos veszélyelemzést végeztek. Először egy elemzést végeztek az a csoporttal mint referenciacsoporttal (relatív hazárd=1,0) a 2 másik csoporthoz viszonyítva, a klinikai jellemzők és a kezelés alapján a karcinoid szívbetegség diagnosztizálásakor kiigazítva (1.modell). Ezután a szívműtét szerepelt ebben a modellben (2.modell). Mivel az arányos veszély feltételezései nem voltak érvényesek a szívműtétre (P=0,01), a szívműtétet időfüggő kovariánsként adták meg. A 0,05-nél kisebb valószínűségi értéket szignifikánsnak tekintették. A számításokhoz SPSS 10.0 (SPSS Inc) verziót használtunk.

eredmények

a klinikai jellemzőket, az 5-HIAA szintet és a karcinoid szindróma kezelését a karcinoid szívbetegség diagnosztizálásakor az 1.táblázat mutatja. A karcinoid szívbetegséget 1,5 évvel (0,3-4,6 év) diagnosztizálták a karcinoid betegség diagnosztizálása után az a csoportban. Ez nem különbözött a többi csoportban (B csoport 1,1 év , C csoport 1,4 év ; P=0,63). Nem volt szignifikáns különbség az életkor, a nem vagy az elsődleges tumor helyén a csoportok között (1.táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél a legutóbbi időszakban carcinoid szívbetegséget diagnosztizáltak, alacsonyabb volt az 5-HIAA csúcs és a szomatosztatin-kezelés és a máj artéria embolizációjának nagyobb mértékű alkalmazása, mint a másik 2 időszakban (1.táblázat).

az echokardiográfia (2.táblázat) kimutatta a jobb oldali karcinoid érintettségét szelepek (1. ábra) 199 betegnél. A 87 műtéti úton kezelt beteg közül a patológiai minták megerősítették a karcinoid plakk jelenlétét, bruttó megvastagodással az összes reszektált szelepben. Egyedül a tricuspidalis érintettségéről 33 betegnél számoltak be (16%). 1 betegnél szívbillentyű-érintettség nélküli myocardialis metasztázist észleltek. Az első echokardiográfiában a csoportok között nem volt különbség a tricuspidalis betegség súlyosságában. A tüdőszelep betegség gyakoribb volt a C csoportban (2.táblázat). Bár a legtöbb betegnél a szívelégtelenség tünetei voltak a diagnózis felállításakor, közepes vagy súlyos tricuspidalis regurgitáció volt jelen 23 betegnél (11%), fáradtság vagy nehézlégzés nélkül (NYHA I. osztály).

karcinoid szindróma és karcinoid szívbetegség kezelése

Az első időszakban diagnosztizált betegeknél a szomatosztatin analógokat ritkán alkalmazták, míg a fennmaradó időszakokban a betegek többségét szomatosztatin analógokkal kezelték (1.táblázat). A máj artéria lekötését gyakrabban alkalmazták a korai csoportokban, míg a máj artéria embolizációját a legutóbbi csoportban részesítették előnyben (1.táblázat). A citotoxikus kemoterápiát gyakrabban alkalmazták az A csoportban, mint a B és C csoportban (1.táblázat).

a diszfunkcionális szelepek cseréjével végzett szívműtétet 5 hónappal (1-19 hónap) végezték a karcinoid szívbetegség első diagnózisa után 87 betegnél (3.táblázat). A műtéten átesett betegeknél előrehaladottabb szelepműködési zavar volt, mint az orvosilag kezelt betegeknél. A műtéten átesett betegek aránya nőtt a 3 időszak alatt (4.táblázat). Az a csoportban 12 beteg (18%) műtéten esett át. Ez 32 betegre (48%) emelkedett a B csoportban és 43 betegre (64%) A C csoportban (P<0, 001). Bár a legtöbb betegnél súlyos tünetek jelentkeztek, az a csoportban 1, A B csoportban 3, A C csoportban pedig 11 betegnél csak enyhe tünetek jelentkeztek (NYHA II stádium) a műtét idején (P=0, 03). Mindegyik betegnél súlyos tricuspidalis és pulmonalis szelep diszfunkció és jobb kamrai térfogat túlterhelés volt.

kimenetel

a teljes populációban 149 beteg halt meg a követés során, és a medián túlélés 2,6 év (95% CI 1,6-3,2 év) volt a karcinoid szívbetegség első diagnózisától és 5,9 év (95% CI 5,0-6,8 év) a metasztatikus karcinoid betegség első diagnózisától számítva. A medián túlélés szignifikánsan alacsonyabb volt az A csoportban (1,5 év, 95% CI 1,1-1,9 év; 62 haláleset), mint a B csoportban (3,2 év, 95% CI 1,3-5,0 Év; 53 haláleset) és a C csoportban (4,4 év, 95% CI 2,4-7,1 Év; 34 haláleset; P=0,009; 2.ábra).

a kezeléshez és a klinikai jellemzőkhöz igazított többváltozós modellben (1.modell) a halálozás kockázata a B (relatív hazárd 0,67, 95% – os CI 0,46-0,99, P=0,04) és a C (relatív hazárd 0,61, 95% – os CI 0,39-0,92, P=0,006) csoportokban a következő volt jelentősen csökkent az a csoporthoz képest (5. táblázat). Osztály, mérsékelt vagy súlyos jobb kamrai dilatáció, valamint az 5-HIAA túlzott kiválasztása a halál előrejelzői voltak. A 3.ábra a Kaplan-Meier túlélési becsléseket mutatja a betegeknél a NYHA-osztály és a szívműtétre lebontott jobb kamrai méret szerint.

a 87 beteg közül, akiknél szeleppótlást végeztek, a carcinoid szívbetegség első diagnózisától számított medián túlélés 4,8 év (3,8-5,7 év) volt. A műtét utáni korai posztoperatív mortalitás (halál a műtét után 30 napon belül) az összes beteg között 16% volt (95% CI 8% – 24%). A posztoperatív mortalitás 25% volt az A csoportban (3 beteg), 22% (7 beteg) a B csoportban és 9% (4 beteg) a C csoportban (P=0,22). Azoknál a betegeknél, akik az első 30 posztoperatív napon belül meghaltak, az 5-HIAA közvetlenül a műtét előtt magasabb volt, mint azoknál a betegeknél, akik túlélték a korai posztoperatív időszakot (medián 250 mg/24 óra versus 147 mg/24 óra, P=0,03). A preoperatív NYHA osztály, életkor, preoperatív kezelés (szomatosztatin alkalmazása, májhiány), valamint a pulmonalis szelepes eljárás végrehajtásának gyakorisága nem különbözött azoktól, akik meghaltak vagy túlélték a korai posztoperatív időszakot (minden p>0,20). A NYHA II. osztályba tartozó, műtéten átesett betegek között nem észleltek korai posztoperatív halálesetet, és a medián túlélés 5,2 (5,3-6,7) év volt. Pulmonalis szeleppótlást 23 betegen végeztek, a medián túlélés 2,8 (1,6-4,8) év volt a B csoportban és 6,0 (2,9-11,0) év A C csoportban. Egy többváltozós analízisben, amely a szívműtétet időfüggő kovariánsként foglalta magában, a szívműtét teljesítménye szignifikánsan jobb kimenetelű volt (relatív hazárd 0,44, 95% CI 0,29-0,61, P<0,001; 5.táblázat). Amikor a szívműtét bekerült a modellbe, a karcinoid szívbetegség diagnózisának időtartama jelentéktelenné vált (5.táblázat).

Vita

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a metasztatikus karcinoid betegségben és karcinoid szívbetegségben szenvedő betegek prognózisa jelentősen javult az elmúlt 2 évtizedben a betegség halálos jellege ellenére. Bár a túlélés javulásának végleges oka nem határozható meg ebből a retrospektív vizsgálatból, az adatok arra utalnak, hogy a karcinoid szívbetegség szelepműtétje hozzájárulhatott.

a carcinoid betegség kardiovaszkuláris hatásai közé tartozik a szív szerkezeti károsodása és a hemodinamikai zavar. A szerkezeti elváltozásokat plaquelike rostos endokardiális megvastagodás jellemzi, amely klasszikusan magában foglalja a szív jobb oldalát.3,9 a szelepek visszahúzódása és rögzítése miatt a tricuspid regurgitáció szinte univerzális megállapítás.3 a tüdőszelep bevonása szintén gyakori, ami regurgitációhoz és stenosishoz vezet. Sok beteg esetében a strukturális szelepes elváltozások tüneti jobboldali szívelégtelenséghez vezetnek (ödéma, hepatomegalia, fáradtság erőfeszítéssel, alacsony szívteljesítmény).

a kardiális karcinoid plakkok kialakulása összefügg a jobb szív szerotoninnak és más, a májáttétekből felszabaduló tumor melléktermékeknek való kitettségével. Ez az 5-HIAA magasabb koncentrációin alapult karcinoid szívbetegségben szenvedő betegeknél,mint a szívbetegségben nem szenvedő karcinoid betegeknél3,4, 6 És in vitro vizsgálatok, amelyek igazolják a szerotonin receptorok jelenlétét a subendocardialis sejtekben,10 a receptor stimulációja sejtproliferációhoz vezet.11 a karcinoid szívbetegség kialakulása azonban továbbra sem teljesen ismert, mivel a szerotonin felszabadulását csökkentő agresszív beavatkozás ellenére a szívelváltozások kialakulása és előrehaladása előfordulhat.5

a betegség ritkasága miatt kevés tanulmány vizsgálta a karcinoid szívbetegségben szenvedő betegek prognózisát. 19 igazolt karcinoid szívbetegségben szenvedő és nagyszámú karcinoid betegségben szenvedő, de szívbetegségben nem szenvedő beteg esetében Robiolio és munkatársai 6 arról számoltak be, hogy a túlélés hasonlónak tűnt. A közelmúltban a Westberg and associates8 kimutatta, hogy a tricuspidalis regurgitáció súlyossága fontos előrejelzője volt az eredménynek 52 beteg esetében, akiket echokardiográfiára utaltak a carcinoid szívbetegség gyanúja miatt. Ebben a vizsgálatban csak karcinoid szívbetegségben szenvedő betegeket értékeltek. Ezen előrehaladott metasztatikus karcinoid betegségben szenvedő betegek körében a prognózis gyenge volt, a medián túlélés csak 2,6 év volt a szívműködés diagnosztizálása után. Az előrehaladott NYHA osztályt és a jobb kamrai méretet az eredmény fontos előrejelzőjeként azonosították. Ez arra utal, hogy a karcinoid szívbetegség súlyossága és hemodinamikai következményei hozzájárulnak a magas halálozáshoz.

Ez a tanulmány az első, amely a carcinoid szívbetegségben szenvedő betegek halálozási arányának időbeli változásait értékeli. A medián túlélés javulását mutatjuk be az 1,3 évről az 1980-as években több mint 4 évre az 1990-es évek végén. a karcinoid betegség terápiás kezelésének jelentős változásai a vizsgálati időszak a túlélés javulását eredményezheti. A szomatosztatin analógok bevezetése 1986-ban forradalmasította a karcinoid szindróma kezelését.12 a szomatosztatin analógok a szomatosztatin receptorokhoz való kötődés,13 a tumor melléktermékek szekréciójának gátlása és a tünetek enyhítése révén hatnak a betegek többségénél.12,14,15 a tüneti kezelés ellenére a radiológiai tumor regresszió ritka,16 és szomatosztatin kezelés esetén a túlélés javulását nem igazolták. Ezenkívül a máj artéria dearterializációja hatékonyan enyhíti a tüneteket azáltal, hogy csökkenti a metasztázisok vérellátását.17,18 a szomatosztatin analógokkal végzett kezeléshez hasonlóan a máj dearterializációjának hatása főként tüneti jellegű volt, és hiányoznak a túlélésre gyakorolt jelentős hatást bizonyító adatok.17 ennek megfelelően a jelen vizsgálat arra utal, hogy a jobb medián túlélés nagymértékben független volt a szomatosztatin-kezeléstől és a hepatikus dearterializációtól. Tekintettel a rosszindulatú karcinoid szindróma citotoxikus kemoterápiájának kiábrándító eredményeire, 19-21 a csoportok közötti kemoterápia alkalmazásának különbsége valószínűleg nem befolyásolta az eredményeket.

az előrehaladott szívbetegségben szenvedő betegek kezelésében fontos változás volt a szívműtét bevezetése a diszfunkcionális szelepek cseréjével. Intézményünk korábbi tanulmányai azt sugallták, hogy a szív beavatkozása a tricuspid szelep cseréjével (és kiválasztott betegeknél a pulmonalis szelep cseréje) javítja a funkcionális állapotot és gyengíti a jobb kamrai átalakulást,22 2 a káros kimenetel fontos előrejelzői a jelen tanulmányban. 1995-ben Connolly et al7 arról számolt be, hogy a magas perioperatív mortalitás ellenére a műtéttel kezelt betegeknél a hosszú távú eredmény javulásának tendenciáját sikerült elérni. Magas perioperatív mortalitást is jelentettek Robiolio et al, 23, különösen a 60 év feletti karcinoid betegeknél. Jelen tanulmány azt mutatja, hogy a perioperatív halálozási arány csökkent >20% – ról jelenleg <10% – ra. A szívműtétre történő utalás kritériumai a carcinoid szívbetegség okozta tüneti jobb kamrai elégtelenségen alapultak, vagy a metasztázisok súlyos májreszekciója előtt. A sima posztoperatív tanfolyam azonban liberálisabb áttételhez vezetett a szelepcseréhez a legutóbbi időszakban. Ezért, míg a korai időszakban a műtétet csak súlyos tünetekkel járó betegeknél végezték, egyre több enyhén tüneti beteget ajánlottak fel műtét a legutóbbi időszakban. Ezeknél a betegeknél a műtétre történő utalás súlyos szelepműködési zavaron és a jobb kamrai térfogat túlterhelésen alapult. Bár a számok kicsiek voltak, ez nyilvánvalóan túlzott mortalitás nélkül történt, és a műtét utáni hosszú távú túlélés kedvező volt. Ezenkívül a legtöbb esetben tüneti javulást figyeltek meg. Végül a többváltozós elemzések azt mutatják, hogy amikor a szívműtét bekerült a modellbe, a diagnózis ideje már nem volt szignifikáns. Ezen eredmények fényében valószínűnek tűnik, hogy kiválasztott betegeknél a medián túlélés megfigyelt javulása összefüggésben lehet a karcinoid szívbetegség műtéti kezelésével.

nem tudtuk azonosítani a korai káros posztoperatív kimenetel határozott előrejelzőit preoperatív jellemzők alapján. A preoperatív 5-HIAA azonban magasabb volt a perioperatív mortalitásban szenvedő betegeknél, ami óvatosságot indokol azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás betegség nem megfelelő kontrollja van.

vizsgálati korlátozások

a jelen adatokat a retrospektív, nem véletlenszerű tervezés fényében kell értelmezni. A prognózis megfigyelt javulása egyszerűen összefügghet az echokardiográfia és a beutaló torzítás növekvő alkalmazásával. Lehet, hogy az echokardiogramokat korábban kevésbé tüneti betegeknél szerezték be az újabb kohorszokban. Bár a betegek a legutóbbi kohorszban súlyos tünetekkel jártak előrehaladott szívelváltozásokkal, lehetséges, hogy a beutaló elfogultság miatt ezek a betegek karcinoid betegségben szenvedtek, amely jól reagált a palliatív kezelésre, ami a betegeket alkalmasabbá tette szívműtét és esetleg kedvezőbb eredményt hozott. Bár a többváltozós elemzésekkel igyekeztünk csökkenteni ezt az elfogultságot, az optimális megközelítés prospektív randomizált vizsgálat lett volna, de tekintettel a betegség ritkaságára, ez nem lenne megvalósítható. Az adatok alapján úgy tűnik, hogy a pulmonalis szelep érintettsége előrehaladottabb volt a legutóbbi csoportban. Mivel a tüdőszelep echokardiográfiás vizualizációja kihívást jelenthet, a jobb időbeli és térbeli felbontású echokardiográfiai berendezések javulása a tüdőszelep érintettségének jobb felismerését eredményezhette.

következtetések

jelen tanulmány azt mutatja, hogy a metasztatikus karcinoid szindróma és a karcinoid szívbetegség prognózisa javult az elmúlt 2 évtizedben. A tanulmány azt is dokumentálja, hogy a perioperatív mortalitás csökkent, és hogy a szelepműtét utáni hosszú távú eredmény kedvező. Bár ebből a retrospektív vizsgálatból nem lehet meghatározni a teljes túlélés javulásának végleges okát, az adatok arra utalnak, hogy a karcinoid szívbetegség műtéti beavatkozásának bevezetése hozzájárulhat.

lábjegyzetek