? Leírás (A kérelmező által biztosított): az Alzheimer-kór (AD) a demencia leggyakoribb oka, amelyet az amiloid lerakódásával képződő extracelluláris plakkok jellemeznek? (A?) peptid és intracelluláris gubancok, amelyek a tau fehérje hiperfoszforilált formáiból állnak. Az AD másik gyakori patológiája az agyi amiloid angiopathia (CAA), amelyet A? lerakódás az agyi erek falában, ami vaszkuláris diszfunkcióhoz és vérzéshez vezet. A legerősebb genetikai kockázati tényező mind az AD, mind a CAA esetében?Az apolipoprotein E (APOE) gén 4 allélja, de a közelmúltban több genomra kiterjedő asszociációs tanulmány bizonyította, hogy egy hasonló apolipoprotein, a Clusterin (CLU) szintén kockázatot jelent az AD számára. A CLU szerepe a CAA-ban nem ismert, de erős bizonyítékunk van arra, hogy A CLU kritikusan részt vesz a CAA kialakulásában. Bár sokat tudunk az apoE receptor biológiájáról, A Clu egyetlen ismert receptora, az LRP2/Megalin, nagyon gyengén expresszálódik a felnőtt agyban, ami arra utal, hogy más receptorok vannak jelen, de felfedezetlen. Megállapítottuk, hogy a Plexin A4 (PLXNA4) egy új receptor, amely szabályozza az extracelluláris CLU szintjét egerekben és emberekben. A PLXNA4 szintje jelentősen csökkent az AD egérmodelljeiben, valamint az emberi AD agyszövetben a kontrollokhoz képest. A javaslat célja annak meghatározása, hogy A CLU hogyan szabályozza A? metabolizmus és lerakódás az agy parenchyma és cerebrovasculature. A sejttenyészet, a biokémia, az egérgenetika, a farmakológia és a kórosan meghatározott emberi szövet kombinációjának felhasználásával meghatározzuk, hogy a CLU és a PLXNA4 hogyan befolyásolja az AD-t olyan funkcionális végpontok tanulmányozásával, mint a hisztopatológia, az érrendszeri diszfunkció, a neuritikus disztrófia, az elektrofiziológia és a viselkedés. Ennek az útnak a megfejtése új terápiás célpontokhoz vezethet nemcsak az AD, hanem a stroke és az emlőrák esetében is, tekintettel a CLU feltörekvő szerepére az adott területeken.