1bevezetés a CD98-hoz
a CD98 egy többfunkciós glikoprotein fehérje, amely nehéz láncból és több könnyű láncból áll. A CD98 számos biológiai funkcióban szerepet játszik, mint például a sejtfúzió, a differenciálódás, a proliferáció, az adhézió és a migráció . A funkciónak ez a nagy eloszlása annak köszönhető, hogy a CD98 könnyű lánc funkció képes az aminosav transzportra és a nehéz láncra, hogy ‘molekuláris facilitátorként’ működjenek az integrin 61 és 3 jelátvitel aktiválásában, ami a CD98 elnyomásához vezetett az integrin 1 és 3 jelátvitel romlásához . A CD98hc citoplazmatikus doménje és transzmembrán doménjei szükségesek az integrin kölcsönhatáshoz, míg az ectodomain szükséges az aminosav transzporthoz a könnyű lánccal . A CD98 túlexpressziója megváltoztatja az integrin 61 felületi eloszlását, és fokozott FAK és PI3K aktivitást mutat . Érdekes módon a CD98 kiütése kimutatta, hogy a CD98 nem szükséges az integrin expressziójához, affinitásához és adhéziójához; azonban a zavar hibákat okozott a sejtterjedésben és a sejtvándorlásban, ami azt bizonyítja, hogy a CD98 szükséges a hatékony integrin 61 jelátvitelhez . Megállapították, hogy a CD98 kölcsönhatásba lép a CD147-gyel, hogy indukálja az integrin 61 funkciót, elősegítve a ciklosporin B-indukálta sejtadhéziót és a P44 / p42 MAPK aktivációt a PI3K aktivációt követően . Bár a CD98-at számos biológiai folyamatban tanulmányozták, a CD98 szerepe a májbetegségben nem vizsgálták alaposan. Itt megvitatjuk a cd98 májbetegségben való részvételével és lehetséges részvételével kapcsolatos irodalmat.
2cd98 immunhistostaining
májszövet tömböt (LV1201) vásároltak, és az IHC festési szolgáltatást az US Biomax inc-től (Rockville, MD, USA) kérték. Az IHC festést automatikus IHC festővel (Ventana) végeztük CD98ab (Santa Cruz, Ref# sc-9160) alkalmazásával. Szövetmintákat kaptunk a vállalatok mintagyűjtési nyilatkozatában meghatározottak szerint.
3CD98 szerepe alkoholmentes májbetegségben
a zsírmájbetegség két csoportba sorolható: Alkoholos zsírmájbetegség (afld) és NAFLD, amelyeket a steatosis határoz meg az alkohol és a zsíros ételek túlzott fogyasztása következtében . A NAFLD általában tünetmentes betegség, és gyakran életmódváltozásokkal visszafordítható. A NALFD figyelmet kapott a betegség hosszú távú patogenezisének hatásai miatt, amelyben az ellenőrizetlen gyulladás és oxidatív károsodás súlyosabb májbetegségekhez, például fibrózishoz, cirrhosishoz és HCC-hez vezethet .
az áttekintésben bemutatott összes ábrán a májmintákat immunhisztokémia festette, a CD98 pedig barna színű a képeken. A mintákat ezután hematoxilinnel ellenfestettük. Egészséges májú betegek (ábra. 1) A CD98 expresszió bazális szintjét mutatják a zsíros degenerációban szenvedő betegekhez képest, amelyek a CD98 upregulációját mutatják (ábra. 2). A CD98 részvételének egyik módszere a galektin-3-ból származhat. Kimutatták, hogy a galektin-3 felismeri a felszíni glikoprotein receptorokat, például a CD98-at a CD98 aktiválásának kiváltására . A galektin-3 kiütéses kísérletei 3 mechanizmust javasoltak a NAFLD kifejlődésének következményeként: a fejlett glikációs végtermékek (RAGE) megnövekedett receptora, amelyek elősegítik a gyulladásos utakat, a fejlett glikációs végtermékek felhalmozódását (AGE), valamint a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor fokozott expresszióját! (PPAR!)
A CD98 bazális expressziós szintje a normál májszövetben. CD98 expresszió immunhisztokémiai festéssel értékelve szövetmintákból (barna). A) 18 éves nő, B) 40 éves férfi, C) 47 éves férfi.
CD98 upreguláció a májszövetben zsíros degenerációval (steatosis). CD98 expresszió immunhisztokémiai festéssel értékelve szövetmintákból (barna). A) 56 éves férfi, B) 55 éves férfi, C) 69 éves nő.
a közelmúltban laboratóriumunk kiadott egy tanulmányt, amely bemutatja, hogy a CD98 kulcsszereplőként / induktorként működhet a NAFLD-ben . Tanulmányunk kimutatta, hogy a CD98 expresszió cd98 siRNS-tel töltött nanorészecskékkel történő csökkentése csökkentette a máj gyulladását és steatosisát. Ezenkívül a fibrotikus markerek látszólag gyengültek. A CD98 együttesen kulcsfontosságú terápiás célt jelenthet a NAFLD súlyos májbetegségekbe való átmenetének megelőzésében. Tanulmányunk volt az első dokumentált, amely kimutatta, hogy a CD98 részt vesz a NAFLD – ben.4cd98 szerepe az alkoholmentes steatohepatitisben
az alkoholmentes steatohepatitist (NASH) olyan állapotként jellemzik, amelyben a májnak a steatosis mellett lobularis gyulladása van, és krónikus aktív hepatitissel van csoportosítva . A NASH általában tünetmentes, és gyakran diagnosztizálják metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél. A CD98-at túlzottan expresszálták krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegek májszövetében (ábra. 3). A CD98 közvetlen bevonásáról azonban nem számoltak be. A CD98 egyik lehetséges kapcsolata a NAFLD Nash-be történő progressziójával összefüggésben lehet A T-sejt aktiválásában betöltött szerepével. A NAFLD patogenezisének jelenlegi 2 találati modellje összekapcsolja a steatosist, mint a kezdeti találatot, majd az azt követő gyulladást és oxidációs károsodást a második találatnál, ahol a T-sejtek szerepet játszanak . Úgy tűnik, hogy az elhízás során a T-sejtek aktiválása kritikus szerepet játszik a gyulladásos citokinek, adiponektin és lipogén enzim mRNS szintjének szabályozásában a lépben és a májban . Ebben a tanulmányban a CD28 kiütése és downregulációja látszólag javította a máj steatosisát és csökkentette a CD98 mRNS szintjét. Beszámoltak arról, hogy a Nash-ban az interferon (INF -) a Nash-ben felülszabályozott . Kimutatták, hogy az INF-ons indukálja az epitheliális CD98 expresszióját, amely megmagyarázhatja a megfigyelt expressziós szinteket . Így a CD98 felszabályozása a NAFLD-ben hasonló mechanizmuson keresztül elősegítheti a Nash-be való előrehaladást.
CD98 upreguláció a májszövetben krónikus aktív hepatitisben. CD98 expresszió immunhisztokémiai festéssel értékelve szövetmintákból (barna). A) 58 éves nő, B) 49 éves férfi, C) 36 éves férfi.
a Galektin-3 knockout egerek megakadályozták a NASH kialakulását a zsírsav transzlokációban részt vevő CD36 down szabályozásával és az ale / AGE (előrehaladott lipoxidációs végtermék / előrehaladott glikációs végtermék) máj általi felhalmozódásának eltávolításával, amely részt vesz a gyulladásban . Hasonlóképpen kimutatták, hogy a galektin-3 inhibitor, a GR-MD-02 alkalmazása megakadályozta a zsír felhalmozódását, gyulladását és fibrózisát a Nash egérmodellekben a csökkent CD36 és ALE/AGE expresszió miatt . A CD98 galektin-3 általi aktiválása visszacsatolási hurkot hozhat létre a PI3K aktiváláshoz, amely viszont IL4-et termel, amely stimulálja a galektin-3-at, amely makrofág aktiválódást eredményez, amely részt vesz a betegség patológiájában . Lehetséges, hogy a megnövekedett CD98 expressziós szintek stimulálhatják a galektin-3-at a Nash progressziójához.5cd98 szerepe májfibrózisban és cirrhosisban
a májfibrózis olyan állapot, amikor az extracelluláris mátrixfehérjék túlzottan felhalmozódnak, ami rostos hegszövet kialakulásához vezethet. A máj fibrózisa előrehaladhat akár NAFLD-ben, akár NASH-ban szenvedő betegeknél, bár eltérő mértékben . A CD98 expressziós szintek proinflammatorikus mediátorként szolgálhatnak a tartós károsodáshoz. Beszámoltak arról, hogy az Integrin av 6 kötődik a TGF-hez a látens TGF-hez a szöveti fibrózisban bekövetkező TGF-hez . A májban a fibrotikus progresszió összekapcsolható az integrin av 6 aktivációjával a CD98-on keresztül. A CD98 szerepe a T-sejtek aktiválásában, amelyben a TGF-ek is szerepet játszhatnak . A máj csillagsejtek túlzott proliferációja kapcsolódik a fibrogenezishez . Lehetséges, hogy a CD98 szintek szerepet játszhatnak a máj csillagsejtek proliferációjának fokozásában az integrin aktiváció révén. Az egyetlen közvetlen kapcsolat a jelentésünk, amely kimutatta, hogy a máj fibrotikus markerei látszólag gyengültek a CD98 csökkentésével.
a májcirrózis olyan állapot, ahol májműködési zavar áll fenn a májkárosodás felhalmozódása miatt, amelyet gyakran túlzott hegesedés mér. Hasonlóképpen, CD98 upreguláció volt megfigyelhető a beteg májszövetekben cirrhosis (ábra. 4). A Nash-hez és a májfibrózishoz hasonlóan keveset tudunk a CD98 cirrhosisban való közvetlen részvételéről. A galektin-3 kimutatható cirrhosisban szenvedő betegeknél, amelyek alátámasztják, hogy a galektin-3 szerepet játszhat a NAFLD szélsőségesebb májbetegségek patogenezisében . A CD98 aktiválása a galektin-3-on keresztül lehetséges link lehet.
CD98 upreguláció a májszövetben cirrhosissal. CD98 expresszió immunhisztokémiai festéssel értékelve szövetmintákból (barna). (A) női életkor 60, (B) Női életkor 26, (C) férfi életkor 57.
a 6CD98 szerepe a hepatocelluláris karcinómában
A CD98 nehéz láncot a tumorigenezis kulcsfontosságú szereplőjének vizsgálták, mivel szerepet játszik az integrin jelátvitel aktiválásában a tumor progressziójának elősegítésében angiogenezis, invazivitás és proliferáció a sejtek rosszindulatú átalakulásának elősegítése mellett . A proliferált endothel sejtekben a CD98 túlexpresszált volt, és a célzott CD98hc csökkent EC-asszisztált tumor növekedéshez és angiogenezishez vezetett . A CD98hc elnémítása szintén csökkentette a rosszindulatú viselkedést és a tumor növekedését a vesesejtes rákokban a FAK foszforiláció elvesztése miatti downstream jelátvitel elvesztése révén . A CD98 térhálósodásáról azt jelentették, hogy növeli az integrin 61 felületi expresszióját és csoportosulását, valamint növeli az integrin-szerű jelátvitelt . A CD98 további szerepet játszott a tumorigenezisben a CD98-integrin jelátvitelből származó Fak foszforilációból származó megnövekedett PI3K aktivitás révén . A CD98hc-CD147 komplexek rossz teljes túlélést mutatnak a nem kis tüdőrákos betegeknél, a sejtek leütése pedig csökkent Akt aktivitáshoz vezet . CD98hc a HeLa sejtek károsodott tumorigenicitásának elnémítása A galektin-3, a caetinin-catenin és az integrin jelátvitel hibái révén .
a CD98 könnyű láncok szintén szerepet játszanak a tumor növekedésében az mTOR aktiválása és a tumor esszenciális aminosavainak biztosítása révén . Az aktív LAT1 expressziót összefüggésbe hozták a felső húgyúti átmeneti sejtes karcinóma progressziójával és a malignus pleurális mesotheliomával . A LAT1 túlzott expresszióját figyelték meg humán neoplazmák primer és metasztatikus helyein is, amelyek korreláltak a proliferációval és az angiogenezissel . A tumorsejtek LAT1 downregulációja jelentős növekedési gátlást mutatott . Figyelembe véve mind a nehéz lánc, mind a könnyű lánc mechanizmusait, a CD98 számos szerepet játszik a tumor viselkedésében és fejlődésében.
a CD98 túlzott expressziója megfigyelhető az I., II., III. 5). A CD98 expresszió jelentősen növekszik a HCC súlyosságával. A CD147 újraeloszthatja a CD98-AT az integrin jelzés aktiválásához, valamint az MMP2/9 felszabályozásával a CD98 galektin-3 aktiválásához a HCC-ben . A CD98 csonkjainak intracelluláris doménje a CD98 gátló hatást mutatott az integrin aktiválására a rosszindulatú fejlődés megelőzése érdekében a HCC-ben . Egy másik jelentés összekapcsolta a Lat1-et a tumorhoz kapcsolódó gén-1 segítésével a tumor progressziójával patkány májdaganat sejtekben . Kimutatták, hogy a LAT1 elősegíti a tumor növekedését cd98hc-vel patkány májdaganatokban . Azt is jelentették, hogy a LAT1 prognosztikai marker a HCC-ben szenvedő betegeknél, és az expresszió korrelált a tumor méretével és stádiumával . A metasztázis szempontjából a CD98 és a LAT1 expresszió szabályozottnak bizonyult a máj metasztatikus helyein, ahol a LAT1 expresszió korrelált a proliferációval és az angiogenezissel . A máj metasztázisa a colorectalis rák által elősegíti a CD98, integrin 61/3 és Fak expresszióját . Így a CD98 szerepet játszik a HCC tumorigenesisében és a máj metasztázisában.
CD98 upreguláció a májszövetben hepatocelluláris karcinómával. CD98 expresszió immunhisztokémiai festéssel értékelve szövetmintákból (barna). (A) férfi életkor 65, (B) Női életkor 35 (felső), Női életkor 55 (alsó), (C) férfi életkor 58 (felső), férfi életkor 41 (alsó).
7következtetés
a jelentésekből egyértelműen hiányzik a CD98 májbetegségben való részvételének vizsgálata NAFLD, NASH, fibrosis és cirrhosis esetén. Adataink azt mutatták, hogy a CD98 szabályozása a NAFLD patogenezisében történt. Jelentésünk volt az első, amely közvetlenül összekapcsolta a CD98-at a NAFLD-vel. Ezenkívül beszámoltak arról, hogy a CD98 szerepet játszik a HCC-ben integrin jelátvitel útján. Áttekintésünkben azonosítottuk azokat a lehetséges területeket, amelyekben a CD98 részt vehet a Nash, a fibrosis és a cirrhosis kezelésében, amelyeket az ábra foglal össze. 6. További tanulmányokra lesz szükség a mögöttes mechanizmus megértéséhez magyarázza a CD98 szerepét a NAFLD patogenezisében.
összefoglaló területek CD98 részvétel májbetegségben. CD98 expresszió által értékelt immunhisztokémiai festéssel szövetminták (a korábbi számok) és upregulation jelzi .
szerzői hozzájárulások
Brandon S. B. Canup.; tervezet előkészítése, Heliang Song; lektorálás és szerkesztés, Hamed Laroui; felügyelet és finanszírozás megszerzése.
etikai megfontolások és a szövetgyűjtésben használt protokollok
a szöveti tömböt (emberi májmintákat) a Us Biomax, Inc. – től vásárolták meg. (Rockville, MD). Minden szövet összegyűjtése a legmagasabb etikai normák szerint történik, a donor teljes körű tájékoztatásával és beleegyezésével. US Biomax Inc. követi a szokásos orvosi ellátást és a donorok magánéletének védelmét. Az összes emberi szövetet a HIPPA által jóváhagyott protokollok alapján gyűjtötték össze. Az összes minta HIV és Hepatitis B negatív lett, és kereskedelmi termékfejlesztésre engedélyezték.
finanszírozás
ezt a munkát támogatta a Kémia Tanszék és a Center for Diagnostics and Therapeutics Georgia State University, valamint a National Institutes of Health of Diabetes és Emésztési és vesebetegségek a támogatás révén K01-DK-097192 (H. L.).
összeférhetetlenség
a szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.
