absztrakt
a CD147 egy széles körben expresszált integrál plazmamembrán glikoprotein, és számos fiziológiai és patológiai tevékenységben vett részt különböző partnerekkel kombinálva, beleértve a ciklofilineket, a caveolin-1-et, a monokarboxilát transzportereket és az integrineket. A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy mind a CyPA, mind a CD147 jelentősen hozzájárul a vesegyulladáshoz, akut vesekárosodáshoz, vesefibrózishoz és vesesejtes karcinómához. Itt áttekintjük a cyclophilin A és a CD147 expressziójának és funkcióinak jelenlegi megértését a vesebetegségekben, valamint a vesebetegségek kezelésének lehetséges következményeit.
1. Bevezetés
a CD147 egy mindenütt elterjedt integrált transzmembrán glikoprotein, amely az immunglobulin (Ig) szupercsaládhoz tartozik . És számos fiziológiai és patológiai hatással jár a különböző kötő partnerekkel való kölcsönhatás révén, mint például a ciklofilinek (CyPs), a caveolin-1, A monokarboxilát transzporterek, az integrinek és az e-szelektin . A mai napig számos tanulmány kimutatta, hogy a CD147 részt vett a limfocita reakciókészség, a carcinoma metasztázis, a monokarboxilát transzporter (MCT) indukció szabályozásában, a gyulladásos reakcióban és a spermatogenezisben . Ezen partnerek közül a ciklofilineket, különösen a ciklofilin A-t (CyPA) lehet leggyakrabban vizsgálni az elmúlt években. A CyPA mindenütt elterjedt fehérje, amely a immunofilin család amelyek osztoznak peptidil-prolil cisz-transz izomeráz aktivitás . A jelenlegi kutatások meggyőző bizonyítékokat szolgáltattak a CyPA kulcsfontosságú funkciójának azonosítására számos emberi betegségben, például vírusfertőzésekben, szív-és érrendszeri betegségekben, rákban, rheumatoid arthritisben, szepszisben és asztmában . A cd147 renális tubuláris sejteken történő expresszióját csirkéknél és nyulaknál jelentették először. 2009-ben Shimada et al. kezdetben megfigyelték, hogy a CD147 diffúz módon expresszálódik a legtöbb beteg és egészséges felnőtt proximális és disztális tubuláris hámsejtjeiben, de a glomerulusokban nem volt kimutatható . Napjainkban egyre több kutatás javasolta a cypa és a CD147 részvételét a vesebetegségek patológiáinak kulcsfontosságú folyamataiban. A tanulmány célja, hogy áttekintse a cypa és a CD147 jelenlegi ismereteit a vesebetegségekben betöltött lehetséges szerepekről, hogy új terápiás stratégiákat kínáljon.
2. A Cypa kifejeződése és funkciója
a CyPs az mindenütt elterjedt fehérjék családja, amelyek evolúciós szempontból jól konzerváltak, és mind a prokarióták, mind az eukarióták összes sejtjében léteznek . Az emberi CYP-K 16 családtagot tartalmaznak, amelyek szerkezetileg különböznek egymástól, és intracellulárisan és extracellulárisan helyezkednek el . Ezen családtagok közül a CyPA, amely elsősorban intracelluláris fehérje, és a CyPs alapító száma bőségesen expresszálódik minden emlős sejttípusban. A CyPA-t először szarvasmarha timocitákból tisztították 1984-ben, és megerősítették, hogy a ciklosporin a (CsA) immunszuppresszív gyógyszer elsődleges intracelluláris receptora . Ezen ismert emberi CYP-k közül a cypa, mint Háztartási fehérje a leggyakoribb citoszolos tag, amely ~0,1-0.A teljes intracelluláris proteom 6% – a . A CyPA gén a 7p11.2-p13 régióban lokalizálódik . A szerkezet az emberi CyPA tartalmaz nyolc szál antiparallel ons-lap egy lapított 6-hordó két hélix fedő a felső és alsó . Bár a CyPA elsősorban intracellulárisan helyezkedik el, gyulladásos ingerek, például fertőzés, hipoxia és oxidatív stressz miatt különféle sejttípusokban szekretálható az extracelluláris környezetbe . A cypa-felszabadulás konkrét mechanizmusa ezekben a sejtekben feltehetően összefüggésbe hozható a CyPA acetilezésével . Továbbá úgy tűnik, hogy az acetilezett CyPA jelentősebb gyulladásos szerepet játszik, mint a módosítatlan CyPA az érrendszeri simaizomsejtekben . Az autokrin / parakrin faktorként ismert cypa szekretált formája közvetítheti az intercelluláris szignálkommunikációt , és in vitro a monociták , neutrofilek , eozinofilek és T-sejtek számára erős kemoattraktánsnak bizonyult. Jelenleg néhány kutatás megerősítette a CD147-et, mint az extracelluláris CyPA felszíni receptorát . A CyPA kemotaktikus aktivitását részben a CD147 receptorhoz való kötődés közvetíti . Ezen túlmenően, hasonlóan a többi ciklofilinhez, a CyPA peptidil-prolil cisz-transz izomeráz aktivitással rendelkezik, amely katalizálja a peptidkötések izomerizációját a transz formából a cisz egyikbe a prolinmaradványoknál, hogy elősegítse a fehérje hajtogatását, és döntő szerepet játszhat számos biológiai körülmények között, beleértve a fehérje hajtogatását, az emberkereskedelmet, az összeszerelést, a T-sejt aktiválását és a sejtjelzést . A CyPA a sejtek lokalizációja, enzimatikus tulajdonságai és a fehérje hajtogatásában betöltött szerepe miatt a molekuláris chaperonok néven ismert fehérjék sokféleségére vonatkozik . Az oldható extracelluláris CyPA megnövekedett szintje kimutatható gyulladásos reakciókban szenvedő betegeknél, például szepszisben szenvedő betegek szérumában , asztmában szenvedő betegek orrfolyadékaiban, valamint koszorúér-betegségben szenvedő betegek plazmájában . Egyes mutáns CyPA fehérjékkel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a CyPA két különböző útvonalon indukálhatja a leukocita kemotaxisát és a jelátvitelt: Ppiáz aktivitás és extracelluláris kötődés a CD147-hez . Néhány NMR-vel végzett kutatás kimutatta, hogy a CyPA hatékonyan katalizálja a sejtjelző adapter fehérje Crk, HIV-1 kapszid fehérje és interleukin-2 tirozin-kináz prolil cisz-transz izomerizációját, és így modulálja funkcióikat . A cypa részletes funkcióit a különböző típusú sejtekben tovább kell tanulmányozni. Ezenkívül beszámoltak arról, hogy a CyPA szerepet játszik a vese epithelialis differenciálódásában a henzin polimerizációs útvonalon keresztül. A hensin, amely egy multidomain, multifunkcionális 230 kDa extracelluláris mátrix fehérje, a humán DMBT1 gén nyúl ortológusa, és részt vesz az epitheliális differenciálódás, a veleszületett immunitásvédelem és a tumorigenesis modulációjában . A legtöbb epitheliában a henzin expressziót különféle váltakozva illesztett formákban detektálják. Peng et al. megfigyelték, hogy a ciklosporin A, A CyPA inhibitora a cypa Ppiáz aktivitásának elnyomása révén modulálja a henzin extracelluláris mátrix-összeállítását és a vese hámsejtjeinek differenciálódását, és így első alkalommal igazolták a cypa-mediált Ppiáz aktivitás közvetlen hatását a vese epithelialis differenciálódására. Az eredmények arra utalnak, hogy a CyPA Ppiáz aktivitása szabályozhatja a vese hámdifferenciálódását a henzin polimerizációval.
a CyPA a jelentések szerint döntő proinflammatorikus jelátviteli út a monocitákban . Wei et al. illusztrálta, hogy a CyPA stimuláció aktiválta az Akt és az NF-kB jelátviteli utakat, és ezért emelkedett az antiapoptotikus fehérje Bcl-2 expressziója az endothel sejtekben . Azt is megfigyelték, hogy a CyPA kezelés az ERK1/2 útvonalon aktiválta az NF-kB-t az emberi monocita sejtvonalban THP-1 . Számos tanulmány kimutatta, hogy a szekretált CyPA kötődhet és aktiválhatja a sejtfelszíni receptor CD147-et, majd fokozott ERK és Akt jelátvitelt eredményezhet . Ezért a mai napig a cypa/CD147-hez kapcsolódó fő jelátviteli utak közé tartozik az Akt, ERK1/2, MAPK és NF-kB.
3. A CD147 expressziója és funkciója
a CD147 egy erősen glikozilezett transzmembrán fehérje, amely az immunglobulin szupercsaládhoz tartozik, és emberben egy 19p13.3-ra lokalizált gén kódolja . Az emberi CD147 gén lokuszának 10 exonja van . Négy splice variáns, cd147-1, CD147-2, CD147-3 és CD147-4, az emberi CD147 génből íródott át az Entrez Génadatbázis adatai alapján. Ezen izoformák közül a CD147-2 a cd147 legszélesebb körben kifejezett és széles körben elterjedt változata, ezért ezt a formát CD147-nek nevezik. A CD147 széles körben eloszlik különböző szinteken a különböző típusú sejtek felületén, beleértve a haemopoetikus sejteket, hámsejteket, endothel sejteket, immunsejteket, simaizomsejteket és tumorsejteket . Különböző nevekkel rendelkezik különböző fajokban, például patkányokban és csirkékben (HT7 neurothelin és 5a11 antigén) (OX-47 antigén és CE9 ), emberben és egerekben (gp42 és basigin ). A CD147 – et Legutóbb leírták, hogy több mátrix metalloproteináz (MMP) termelését indukálja, ami az “extracelluláris mátrix metalloproteináz induktor” emmprin-re történő átnevezéséhez vezet . Kimutatták, hogy a CD147 szerkezete Gal 61 4 (Fuca1 3) GlcNAc, amelyet Lewis x struktúrának hívnak . Emberben ezt a fehérjét Biswas és munkatársai először tumorsejtekből származó kollagenáz-stimuláló faktorként írták le, amelyet tumorsejtek által termelt TCSF-nek neveznek, amely stimulálja a kollagenáz (1-es típusú mátrix metalloproteináz, MMP-1) fibroblasztok általi termelését . Az emberi sejtekből és szövetekből származó CD147 fehérjét különböző laboratóriumok azonosították , és extracelluláris mátrix metalloproteináz induktorként (Emmprin), HAb18G vagy M6 antigénként nevezték el . A humán CD147 fehérje 269 aminosavból áll, amelyek 206 aa-t tartalmazó extracelluláris domént, 24 aa-t tartalmazó transzmembrán domént és 39 aa-t tartalmazó citoplazmatikus domént alkotnak . A transzmembrán domén leucin cipzárral és töltött maradékkal (glutaminsav) rendelkezik. Az extracelluláris doménnek három N-kapcsolt glikozilezési helye van, amelyek erősen elágazó cukrokhoz kötődő helyeket kínálnak, és ezeknek a helyeknek a glikozilezése a különböző szervekben eltérő. Ennek a glikozilezésnek a különbségei a CD147 különféle fiziológiai szerepeit eredményezhetik.
tudomásunk szerint a CD147 különböző szerepeket tölt be a különböző ligandumokkal való kölcsönhatás révén. Jurcsenko et al. elsőként erősítették meg a CD147-et, mint az extracelluláris ciklofilinek fő jelátviteli receptorát . Számos bizonyíték is azonosította a CD147-et, mint a fő sejtfelszíni receptort a Cyps jelek célsejtekbe történő bevezetésére . A CD147 kötő partnerek még nem teljesen ismertek, és számuk a jövőben valószínűleg növekedni fog. Jelenleg a fent említettek mellett a CD147 kötő partnerek közé tartoznak a ciklofilinek, a caveolin-1 , A monokarboxilát transzporterek (MCT-1,3,4), az integrinek , az e-szelektin, az S100A9, a CD98, a CD44 és maga a CD147 (1.ábra). Kimutatták, hogy a CD147 extracelluláris doménje kölcsönhatásba lép a caveolin-1-gyel, a ciklofilinekkel, az ONS-1 integrinnel és magával a CD147-gyel, a transzmembrán domén pedig a CD43-mal, az MCT-vel és a syndecannal . A ligandumokat, beleértve a caveolin-1-et és az E-selectint, egyszerűen az alábbiak szerint vezetik be.
3.1. E-szelektin
E-szelektin (endotheliális szelektin), egy adhéziós molekula, az egyik szelektin család jól jellemzett szerepekkel a leukocita homingban . Jellemzően az endothelium fejezi ki sérülés vagy gyulladásos stimuláció helyén. Kato et al. vese ischaemia/reperfúziós sérüléssel rendelkező egerekben megfigyelték, hogy a CD147−/− neutrofilek kevésbé kötődnek az E-szelektinhez. A jelölt neutrofilek egerekbe történő befecskendezésével azt is megállapították, hogy a CD147−/− neutrofilek kevésbé könnyen toborozódtak a vesébe, mint a Bsg+/+. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CD147 az e-szelektin fiziológiai liganduma is nélkülözhetetlen hatással van a vaszkuláris endothel sejtekhez való tapadásra az ischaemia/reperfúzió által okozott vesekárosodásban. A hatás összefüggésbe hozható sialyl Lewis X a CD147 szerkezetében, mint az e-szelektin minimális felismerési motívuma. A CD147 mellett a neutrofilek három reprezentatív e-szelektin ligandumát, köztük a P-szelektin glikoprotein ligandum-1-et (PSGL-1), az E-szelektin ligandum-1-et és a CD44-et azonosították .
3.2. Caveolin-1
A Caveolin-1 A caveolae-függő jelátvitel kulcsfontosságú modulátora és a plazmamembrán caveolae fő összetevője . Kimutatták, hogy a Caveolin-1 közvetlenül kölcsönhatásba lép a CD147-tel . Tang és Hemler megfigyelték, hogy a caveolin-1 megakadályozhatja a CD147 képződését az MMP termelés csökkentése érdekében, és feltételezték, hogy a cd147 negatívan szabályozható a caveolin-1 által. Ezzel szemben bizonyíték van arra, hogy a caveolin-1 túlzott expressziója a CD147 erősen glikozilezett formájának növekedését eredményezheti, és megkönnyítheti a sejtek invázióját azáltal, hogy indukálja az MMP termelést az egér hepatocarcinoma sejtvonalakban .
a CD147 Felszabályozása számos betegség patogenezisében részt vett, mint például asztma , tüdőgyulladás , rheumatoid arthritis , koszorúér-betegség és daganatok . A CD147-szint emelkedését számos rosszindulatú daganatban is megfigyelték, és kísérleti és klinikai körülmények között összefüggésbe hozták a tumor kialakulásával és progressziójával. A CD147 vírusfertőzést és egyes mikroorganizmusok gazdasejtekbe történő invázióját is előidézi . Ezenkívül egyre több bizonyíték utal arra, hogy a CD147 különféle funkciókat lát el mind membránhoz kötött, mind oldható formában . A CD147-en keresztüli jelátviteli útvonalak a PI3-kináz, ERK1/2, MAPK és a Kappa B nukleáris faktor sejtfüggő módon történő aktiválását foglalják magukban .
jelenleg a CyPA/CD147 kölcsönhatás pontos molekuláris mechanizmusait még mindig nem világították meg részletesen. Jurcsenko et al. a PPIÁZ-aktivitás nélküli cypa mutánsokkal végzett kísérletek alapján feltételezhető, hogy a CYPA enzimatikus aktivitása szükséges a CD147 által közvetített jelátvitelhez . Továbbá, Seizer et al. kimutatták, hogy a CyPA CD147-kötő helye átfedésben van a Ppiáz aktív helyével . Fontos, hogy azt is megállapították, hogy a cypa mutánsai, konzervált CD147-kötő hellyel és enzimatikus aktivitás nélkül, még mindig erős kemotaktikus hatást fejtettek ki, ami arra utal, hogy a CyPA kemotaktikus aktivitása közvetlenül közvetíthető a CD147-hez való kötődés révén .
ezenkívül CD147 hiány, CyPA hiány vagy anti-CD147 monoklonális antitest szignifikánsan csökkentette az infarktus méretét 24 óra és 7 nap alatt akut myocardialis infarctus után ischaemia/reperfúzió . Az eredmények összefügghetnek a csökkent monocyta-és neutrophil-toborzással. Továbbá, összhangban az előző vizsgálattal, az anti-CyPA és anti-CD147 kombinációjával történő kezelés nem eredményezett jobb védőhatást az egyes kezelésekhez képest, ami arra utal, hogy az anti-CD147 és az anti-CyPA ugyanazon ciklofilin-CD147 kölcsönhatásra hathat.
4. CD147 és Cypa vesesejtes karcinómában
a CD147 daganatos szövetekben végzett számos vizsgálata kimutatta, hogy a szabályozatlan expresszió klinikailag agresszív viselkedéssel és rossz prognózissal jár a különböző ráktípusokban . Vesesejtes karcinóma (RCC), amely a felnőtteknél a vesék leggyakoribb rosszindulatú daganatát képviseli, a felnőttek összes rosszindulatú daganatának 2-3% – át teszi ki . Több év alatt a CD147 funkcióit az RCC-ben számos kísérleti módszerrel értékelték. 2006-ban Tsai et al. kezdetben kimutatták, hogy a CD147 és az MMP-9 a vesesejtes karcinómákban az immunhisztokémia és a cd147 upregulációja a tumorsejtekben a tiszta sejtes vesesejtes karcinómában (CRCC) szenvedő betegek rossz prognózisával társult . Emellett azt is megállapították, hogy a CD147 magasabb expressziós szintje korrelált a magasabb T-fokozattal és nukleáris osztályozással a CRCC-ben. Tsai és munkatársai. kimutatták, hogy a CD147 és az fascin túlzott expressziója az RCC-ben pozitívan korrelált a fejlett klinikai stádiumokkal és a túlélési idővel, és a magasabb CD147 immuncores szintén pozitívan korrelált az fascinnel az RCC-ben . Tehát azt feltételezték, hogy az anti-CD147 antitest hatékonyan gátolhatja a tumor növekedését és a multirezisztens RCC kialakulását. De nem tesztelték a hipotézist. Később, Liang et al. beszámoltak arról, hogy a CD147 és a VEGF az előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek többségében túlexpresszált volt, és mindkettő szignifikánsan korrelált az előrehaladott RCC TNM stádiumával és prognózisával . Ezenkívül megerősítették, hogy a CD147−/VEGF− és a CD147+/VEGF+ együttes expressziói független prognosztikai mutatói a fejlett RCC-nek (mindkettő ). 2013-ban Sato et al. in vitro és in vivo megfigyelték, hogy a CD147 siRNS általi downregulációja csökkentette a VEGF és a bFGF expressziót, a sejtproliferációt és az invazív potenciált, valamint a CD147 túlzott expresszióját figyelték meg szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél, valamint szunitinib-rezisztens 786-o sejtekben . A fenti vizsgálatok alapján következtetéseket vonhatunk le arról, hogy a CD147 fontos szerepet játszhat a fejlett RCC progressziójában, a CD147 pedig új célpont lehet az RCC kezelésében.
a CyPs család tagjai közül először kimutatták, hogy a cypa túlexpresszált tumorokban, például hasnyálmirigyrákban és emlőrákban . A cypa a rákbiológiában kölcsönhatásba lép a CD147-rel, amelyet először az emberi hasnyálmirigyrákban igazoltak 2006-ban . Jurcsenko et al. kimutatták , hogy a CyPA a CD147 sejtfelszíni expresszióját a CD147 transzmembrán doménjén keresztül szabályozta, ezáltal megkönnyítve a hasnyálmirigyrák sejtproliferációját. A CyPA túlzott expressziója számos ráktípusban szorosan összefügg a tumor fejlődésével, a malignus transzformációval, a proliferációval, az apoptózissal és a metasztázissal . Feltételezik, hogy a CyPA kulcsfontosságú szerepet játszhat az RCC kialakulásában és prognózisában, és új terápiás célpont lehet az RCC számára. A CyPA-val és a cd147 molekuláris mechanizmusával kapcsolatos fenti kutatások azonban kevésbé aggodalomra adnak okot. Ezért további kutatásokra van szükség a cypa funkciójának és a cd147 és/vagy cypa molekuláris mechanizmusának azonosításához vesesejtes karcinómában.
5. CD147 és Cypa akut vesekárosodásban
az akut vesekárosodás (AKI) becslések szerint a kórházi fekvőbetegek 1~2%-át teszi ki, és a prevalencia több mint 40% az intenzív osztályra való felvételkor . Az ICU-ban szenvedő, aki-ban és multiorganikus kudarcban szenvedő betegek mortalitását 50% – nál nagyobbnak jelentették . Az AKI mechanizmusa továbbra sem tisztázott. 2009-ben Dear és kollégái kimutatták, hogy a cecal ligation and puncture (CLP) által indukált szervi diszfunkció a különbség a gélelektroforézisben (DIGE), hogy a ciklofilinek, beleértve a CyPA-t is, a CLP és a szepszis által kiváltott veseműködési zavar jelentősen csökkent, miután a CD147, a CyPA receptora, gátolta az anti-CD147 antitest intraperitoneálisan. Továbbá a szérum TNF-6, IL-10 és IL-6 koncentráció 24 órával a CLP után jelentősen csökkent, ami arra utalt, hogy az anti-CD147 antitestek injekciója jelentősen csökkentette a pro – és gyulladáscsökkentő citokin termelést. Ezért a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az anti-CD147 megakadályozhatja az AKI-t, a CD147 pedig a szepszis által kiváltott AKI új célpontjának tűnik, ami összhangban van Kato et al. . A CD147 génhiányos egerek kevesebb tubuláris sérülést mutattak azáltal, hogy megakadályozták a neutrofil migrációt a vese ischaemia/reperfúzió után, amely az AKI egyik fő mechanizmusa .
tudomásunk szerint az energiafogyasztás összefüggésbe hozható az AKI-val . A közelmúltban kiderült, hogy a CD147 hiány ATP− kimerülést indukál az aki− ban ischaemia okozta, az elsődleges tenyésztett Bsg – / – Tec-k pedig ATP-kimerülést eredményeznek hipoxia által . Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a CD147 részt vehet a laktát anyagcsere ciklusban az MCT-vel való kölcsönhatás révén, amely a CD147 egyik funkciója az AKI-ban.
számos tanulmány kimutatta, hogy az extracelluláris ciklofilin proinflammatorikus hatást fejt ki a CD147-en keresztül, és az anti-CD147 antitestek gyulladáscsökkentők (2 .ábra). A cypa-CD147 kölcsönhatás patofiziológiai relevanciáját a gyulladásos folyamatokban számos állatmodellben vizsgálták. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek szinoviális makrofágjaival végzett kutatás során megfigyelték, hogy a CyPA és a CD147 expresszióját kimutatták, és a CD147 stimulálása indukálta az MMP-9 és a proinflammatorikus citokinek termelését, és elősegítette a sejtek migrációját a makrofágokban. Következésképpen a CD147 és a CyPA közötti kölcsönhatás antitestek általi blokkolása egy kollagén indukálta arthritis modellben az arthritises tünetek jelentős csökkenéséhez vezetett . Ami azonban az ischaemiás vesekárosodást illeti, a CD147 kettős élű kard lehet a betegségek folyamatában, mert a szabályozatlan CD147 szöveti pusztulást eredményezhet az MMP termelés növelése és leukocita infiltráció indukálása révén az ischaemiás szövetben . Nemrégiben kiderült, hogy a CD147 kölcsönhatásba lép az E-szelektinnel a vesegyulladás elősegítése érdekében vese ischaemia/reperfúziós sérülés a neutrofil infiltráció növelésével a tubulointerstitiumba, amely döntő szerepet játszhat a posztischémiás veseelégtelenség patogenezisében citotoxikus proteázok és oxigénből származó gyökök felszabadításával. Mindazonáltal nem volt különbség a cypa expressziójában az ischaemiás aki-ban szenvedő vad típusú és Bsg−/− egerek között, ami arra utal, hogy a CD147 és a CyPA közötti kölcsönhatás esetleg nem vesz részt az ischaemiás AKI kialakulásában . További vizsgálatokra van szükség az interakció teljes megértéséhez.
újabban Zhu et al. tegyük fel, hogy a cd147 hepatocelluláris karcinómában történő vizsgálatával több CD147 expresszió felkeltheti a gyulladásos citokinek és a T-sejtek válaszát az immunkörnyezet javítása érdekében, hogy késleltesse a hepatocelluláris karcinóma progresszióját, hasonlóan a CD147 lehetséges szerepeihez a szepszisben. Jelenleg csapatunk vizsgálja a CD147/CyPA lehetséges szerepeit és mechanizmusait a szepszisben és a szepszis által kiváltott AKI-ban. A jövőben végzett vizsgálatok remélhetőleg integrálják ezeket az eredményeket a szepszis és a szepszis által kiváltott AKI diagnózisába és/vagy kezelésébe.
6. CD147 és CyPA Nephritis
Lupus nephritis (LN) általában magasabb mortalitást és rossz életminőséget eredményez. A diagnosztikai pontosság számos biomarkernél, mint például a neutrofil zselatináz-asszociált lipokalin (NGAL) és a monocita kemoattraktáns fehérje-1 (MCP-1), továbbra sem kielégítő . A CD147-nek bonyolultnak kellett lennie az LN patogenezisében a T-limfociták polarizációja révén. Újabban egy tanulmányt végeztek annak megfigyelésére, hogy a CD147 feltűnően expresszálódott sérült glomerulusokban és infiltráló gyulladásos sejtekben sérült tubulusok nélkül, és mind a plazma, mind a vizelet CD147 szintje Ln-ben szenvedő betegeknél kétszerese volt a kóros kontrolloknak és az egészséges kontrolloknak . Azt is jelentették, hogy a plazma CD147-szintek erősen korreláltak a vizelet CD147-szintjeivel és a szérum CR-értékekkel, míg a vizelet cd147-szintjei jelentősen emelkedtek, mint a plazmák. Úgy tűnt, hogy a plazma CD147 szignifikánsan túlexpresszált Ln-ben súlyos gyulladással, és pozitív korrelációt mutatott szignifikánsan a vesebetegség aktivitásával, ami arra utal, hogy a plazma CD147 szintek tükrözhetik az LN betegség aktivitását. Ezenkívül a plazma CD147 és a C3 komponens kombinációja megbízható AUC-szintet (AUC, 0,92) kapott a patológiás Ln aktivitás becsléséhez és pontos diagnózis létrehozásához az ideális Ln terápia irányításához. Ami a CyPA-t illeti, részt vesz a gyulladásos válaszban, így összefüggésben lehet az LN-vel.
7. CD147 és Cypa Vesefibrózisban
a Vesefibrózis a krónikus progresszív veseelégtelenség fontos meghatározója és prognosztikai előrejelzője, amely a fejlett országokban az egyének körülbelül 8-10% – át teszi ki . Az akut vesekárosodás után a tubulointerstitialis fibrózist elősegítő pontos sejtmechanizmusok továbbra is gyengén eliminálódnak . Jelenleg úgy vélik, hogy az extracelluláris mátrix (ECM) túlzott felhalmozódása a fibrózis állapotát eredményezi . Az ECM szintézist és a degradációt bonyolultan modulálják a TGF-6, az MMP-k és mások.
számos kutatás kimutatta, hogy a sérült interstitiumba beszivárgó makrofágok növelhetik a fibroblaszt proliferációval és aktiválással kapcsolatos citokinek termékét. Mint korábban említettük, a CD147 makrofágokon expresszálódik, és az E-szelektin ligandumaként működik. Az E-, P-és L-szelektin hármas kiütéssel rendelkező egerek a makrofágok toborzásának jelentős csökkenését jelzik egyoldalú ureterális obstrukciós műtét után . Az adatok azt sugallják, hogy a makrofágokon a CD147 expresszió döntő szerepet játszhat a makrofágok beszivárgásában az interstitiumba a szelektinekhez való kötődés révén. Ezenkívül a tubuláris hámsejteken (tecs) megfigyelt kísérleti tanulmány szerint a fibroblasztokon lévő CD147 részt vesz a hialuronán indukciójában, amely a fibroblaszt differenciálódásával jár a TGF-re adott válaszként-a fő .
köztudott, hogy a CD147 indukálja az MMP-k termelődését, és a CD147 expresszióját a fibroblasztokban a TGF-6 növeli, hogy indukálja a fibroblaszt-myofibroblaszt differenciálódást és fokozza a sejtek kontraktilitását a szöveti átalakításban . Ezért azt javasolták, hogy a CD147 kulcsfontosságú szerepet játszhasson a vesefibrózisban. Egy egér májfibrózis modellel végzett vizsgálat arról számolt be, hogy a CD147 expressziós szintje nőtt a fibrogenezis kialakulásával, és csökkent a májfibrózis spontán felépülése során . A kutatók azt találták, hogy a CD147 antitest gátló hatást fejt ki a máj csillagsejtek aktiválására és elnyomja a májfibrózist . Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta , hogy az interstitiumban lévő BSG-/-egereknek egyoldalú ureteralis obstrukciós modell alkalmazásával sokkal kevesebb fibrózisa volt, mint a BSG+/+− nak a műtét után 14 nappal, és az MMP− 2 és az MMP-9 tevékenységeket elnyomták a Bsg – / – egerekben. Továbbá, a TGF-6 válasz alacsonyabb volt az elsődleges Bsg – / – tubuláris hámsejtekben. A fent leírt eredmények azt mutatták, hogy a CD147 elősegíti a vesefibrózis kialakulását, és azt javasolta, hogy a CD147 többféle hatással lenne a vesefibrózis elősegítésére, mint például a hialuronán termelés, az MMP-k szabályozása és a makrofág infiltráció, és új jelölt célgén lehet A szervfibrózis megelőzésére és a terápiás célzásra. A jövőben a CD147 blokkolása siRNS vagy anti-CD147 antitest által in vivo és in vitro elvégezhető a CD147 vesefibrózisra gyakorolt hatásainak további igazolására.
a cypa és a CD147 szabályozottságát gyulladásos cardiomyopathiában szenvedő betegeknél állapították meg. A coxsackievirus B3 által kiváltott myocarditisben szenvedő cypa- / -egereknél a 8. napon szignifikánsan csökkent a T-sejt és a makrofág toborzás A vad típusú egerekhez képest . A NIM811, a CyPA inhibitor kezelés a szívizom fibrózisának szignifikáns csökkenéséhez vezetett a 12. napon. A fenti tanulmány szemlélteti, hogy a CyPA részt vehet a myocardialis fibrosis kialakulásában. Egy szén-tetraklorid által indukált májfibrózissal rendelkező patkánymodellben a NIM811 csökkentette a metalloproteináz-1 és a TGF-6 szöveti inhibitorok expresszióját . Ezért ésszerű feltételezni, hogy a CyPA is részt vett a vesefibrózis kialakulásában.
8. Következtetés és jövőbeli irányok
a fenti különböző áttekintett vizsgálatok alapján vesebetegségekben egyértelmű, hogy mind a CD147, mind a CyPA multifunkcionális tulajdonságokkal rendelkezik, mind önállóan, mind kölcsönhatásban lévő komplexként. Egyre több bizonyíték bizonyítja, hogy a CD147 döntő szerepet játszik a vesebetegségekben, beleértve a vese carcinomát és az AKI-T, valószínűleg a különböző sejtjelzési útvonalak szabályozásával. Ezért úgy tűnik, hogy a cypa és a CD147 megcélzása ígéretes stratégiát jelent a vesebetegségek kezelésére. az siRNS specifikus célzott CD147 hasznos eszköz a CD147 gén elhallgattatására és aktivitásának gátlására . Ezt a módszert azonban a fenti vizsgálatokban nem alkalmazták. A cd147/cypa bizonyos funkcióinak megvilágítása vesebetegségben további kutatásokra van szükség a CD147/CyPA alapjául szolgáló mechanizmusok jobb megértéséhez különböző biológiai és patofiziológiai körülmények között. Végül izgalmas lesz látni, hogy ezeket az eredményeket terápiásan ki lehet-e használni, és olyan új gyógyszerek kifejlesztéséhez vezethet, amelyek megakadályozzák vagy esetleg visszafordítják a kialakult vesebetegségeket.
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség a cikk közzétételét illetően.
A szerzők hozzájárulása
Xin Qu és Chunting Wang egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.
elismerések
ezt a munkát a kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (no. 81372473) és a kínai posztdoktori Tudományos Alapítvány (no. 2014m550766) támogatta.
