az a megfigyelés, hogy az ateroszklerotikus plakkok általában az artériás bifurkációk és kanyarok közelében fordulnak elő, ahhoz a széles körben elfogadott elképzeléshez vezetett, hogy a hemodinamikai erők fontos szerepet játszanak az ateroszklerózis kialakulásában és progressziójában.1 Mivel ezeket az erőket elsősorban az érgeometria határozza meg, felvetődött, hogy bizonyos egyéneknek nagyobb a kockázata az érelmeszesedés kialakulásának sajátos vaszkuláris geometriájuk miatt.2 egy korai vizsgálat kevés különbséget mutatott a normál és a beteg carotis artériák síkbeli angiogramjaiból mért ágátmérők és szögek között; 3 azonban a különböző elágazó erek későbbi vizsgálata, beleértve a carotis bifurkációját, minősített támogatást nyújtott ehhez a geometriai kockázati hipotézishez.4-9

az atherosclerosis geometriai kockázatának fogalmának központi eleme az a feltételezés, hogy az érgeometria kellően széles körben változik az egész populációban. Az Európai carotis Surgical Trial (ECST) közel 3000 betegének angiogramjainak közelmúltbeli elemzése meggyőzően kimutatta, hogy a carotis bifurkáció átmérőjének és területének arányában jelentős egyéni eltérések voltak.10 annak ellenére, hogy megpróbálták minimalizálni a betegség másodlagos hatásait a geometriára azáltal, hogy kizárták az ereket 30% – os szűkület, a szerzők elismerték, hogy a hagyományos angiogramokban nem kimutatható korai ateromatikus változások az anatómiai variáció túlbecsléséhez vezethetnek. A rutin klinikai tapasztalatok azt sugallják, hogy a kitágult és kanyargós carotis artériák gyakoribbak az idősebb, mint a fiatal betegeknél. Ezért a vaszkuláris hemodinamika és az ateroszklerózis közötti kapcsolat tisztázása érdekében kvantitatívan teszteltük azt a hipotézist, hogy a fiatal felnőttek carotis bifurkációi valóban kevesebb interindividuális variabilitást mutatnak, mint az idősebb alanyoké.

módszerek

a fiatal csoport 25 látszólag egészséges önkéntesből állt (24 6 év; tartomány, 19-38 év; 14 M:11 F). 25 idősebb alanyból álló kontrollcsoport (63 60 év 60 év; tartomány 42-75 év; 12 M:13 F) A Stroke Prevention and Atherosclerosis Research Centerben (London) követett tünetmentes betegek közül vették fel. A felvételi kritériumok a következők voltak: 30% – os kétoldali szűkület, előzetes duplex ultrahangvizsgálat alapján, MRI ellenjavallat nélkül. Egyetemünk etikai felülvizsgálati testülete jóváhagyta a kísérleti protokollt, és minden alany tájékozott beleegyezést adott.

az idősebb csoport kiindulási demográfiai jellemzői a következők voltak: 14 (56%) hipertóniás volt, 4 (16%) diabetes mellitusban szenvedett, 1 (4%) jelenlegi dohányos volt, 5 (20%) exsmokers, a BMI 27, 6 6, 8 kg/m2, az összkoleszterin 5, 44, 1, 17 mmol/L, a trigliceridek 1, 97, 1, 81 mmol/L, és a teljes plakkterület11 0, 881, 0, 611 cm2 volt. Demográfiai adatokat nem gyűjtöttek a fiatal csoport számára.

képalkotás és Lumen rekonstrukció

MRI-t végeztek egy 1,5-T Signa szkenneren (GE Medical Systems) kétfázisú tömb tekercsek felhasználásával. A lokalizáció után mindkét carotis bifurkációt egyidejűleg képeztük egy perifériásan kapuzott fekete vér MRI protokollal, amely átlagosan 28-at szerzett 6 mm vastag, keresztirányú, összefüggő szeletek 0,313 mm névleges síkbeli felbontással. A szkennelési paraméterek között szerepelt a 2D fast-spin echo, a 8 cm-es vastag superior és inferior telítettségi sáv, a 160 660 mm2 látómező, az 512 684 (acquisition matrix), a 2R-R ismétlési idő, a 15 ms echo idő és a 4 Echo vonathossz. A teljes beszerzési idő, beleértve a kezdeti lokalizációs vizsgálatot is, alanyonként általában 15 perc volt.

a bal és a jobb oldali közös, belső és külső nyaki artériák Lumenhatárait (cca, ICA és ECA) a fekete vérképekből félautomatizált technikával vontuk ki.A Számvevőszék 12 távoli ágát kis méretük miatt kizárták. A kapott kontúrköteget automatikusan átalakítottuk bináris képtérfogatká, amelyen belül egy 3D diszkrét dinamikus kontúr13 felfújták a 3D lumen geometria meghatározásához. A carotis bifurkáció képalkotásának és digitális rekonstrukciójának további részletei máshol találhatók.14

Geometriai jellemzés

miután digitálisan rekonstruálták, minden 3D lumen geometriát újszerű, teljesen automatizált geometriai jellemzésnek vetettek alá. A korábbi vizsgálatokban a hajó méreteit és arányait különböző helyeken mérték, jellemzően a felhasználó által azonosított mérföldkőtől, például a bifurkációs csúcstól való névleges távolság alapján határozták meg, és meghatározásuk tanulmányonként gyakran változó. Ebben a tanulmányban arra törekedtünk, hogy szigorúbb és objektív kritériumokon alapuló méréseket végezzünk, mind az operátor elfogultságának minimalizálása, mind a geometriai meghatározások szabványosításának ösztönzése érdekében a jövőbeni tanulmányokhoz.

amint azt az 1a.ábra szemlélteti, a CCA-ból először középvonalakat generáltak az egyes ICA-és ECA-fiókokba. Meghatározásuk szerint minden középvonal az edénybe beírt maximális sugarú gömbök központjainak ad otthont. (A gyakorlatban a maximálisan beírt gömb átmérője megközelíti az edény minimális átmérőjét.) Ezeket a középvonal-vonalakat és a hozzájuk tartozó gömbsugarakat ezután felhasználták a bifurkáció eredetének és névleges síkjának azonosítására, valamint az edény 3 alkotó ágára történő felosztására.15 a geometriai jellemzést ezután az edényspecifikus koordináta-rendszer vonatkozásában folytattuk.

a különböző formájú és méretű bifurkációk objektív geometriai paramétereinek meghatározásához először meghatároztunk egy távolságmérőt a középvonalak mentén a maximálisan beírt gömbök alapján. Amint azt az 1b. ábra szemlélteti, az egyes középvonali eredetektől kezdve (azaz CCA0, ICA0 és ECA0) és a bifurkációtól távolodva azonosítottuk az adott pontot érintő maximálisan beírt gömb középpontját (azaz CCA1, ICA1 és ECA1). Ennek a folyamatnak az megismétlése 1 gömb sugarú pontsorozatot eredményezett, ezáltal robusztus és objektív analógot biztosítva az edény helyének azonosításának általános gyakorlatához a névleges edényátmérők vagy sugarak integrált száma alapján.

a bifurkációból kilépő ágak kölcsönös szögeinek kiszámításához az ágorientációkat először az ág eredetétől (CCA0, ICA0 és ECA0) az 1.pont gömb sugaráig terjedő vektorokként határoztuk meg (CCA1, ICA1, illetve ECA1). Amint azt az 1C. ábra szemlélteti, a bifurkációs szöget ezután egyszerűen az ICA és az ECA Vektorok bifurkációs síkra történő vetületei közötti szögként határoztuk meg. Hasonlóképpen, az ICA szöget a CCA és az ICA Vektorok bifurkációs síkra történő vetületei közötti szögként határozták meg, míg az ICA síkosságot a CCA és az ICA Vektorok síkon kívüli komponensei közötti szögként határozták meg (1D ábra).

Az edény tortuositását L/D−1-ként számítottuk ki, ahol, amint azt az 1A.ábrán az ICA szemlélteti, L a középvonal hossza az ág eredetétől a végéig, D pedig E 2 pont közötti euklideszi távolság. A tortuositásra ezért úgy gondolhatunk, mint a kanyargós edény hosszának frakcionált növekedésére egy tökéletesen egyenes úthoz képest. Így a 0,0-es tortuositás egy tökéletesen egyenes edénynek felel meg, míg a 0,2-es tortuositás 20% – kal hosszabb edényt azonosít, mint a 2 pont közötti legrövidebb távolság.

A Schulz és Rothwell átmérő-és területarány-adataival való összehasonlítás megkönnyítése érdekében 10 keresztmetszeti területet és átmérőt azonosítottak a bifurkációtól a lehető legtávolabb. Az adott MRI protokollunkból elérhető csökkent axiális lefedettség miatt nem mindig volt lehetséges ezeket mérni a vizsgálattal összhangban lévő helyeken, nevezetesen ahol az érfalak párhuzamosak. Ehelyett egyszerűen meghatároztuk a konzisztens távolságokat, a gömb-sugár alapú távolságmérőnk szempontjából, ahol a keresztmetszeti területeket kiszámítottuk. Amint azt az 1b. ábra szemlélteti, ezeket a CCA3, ICA5 és ECA1 pontokban helyezték el. (Ezeket a helyeket úgy választották meg, hogy összhangban legyenek a Goubergrits et al.16,17 a carotis bifurkáció vizsgálataiban.) A keresztmetszeti területeket az egyes ágak felületének metszéspontja határozta meg a középvonalig normál síkokkal ezeken a pontokon. A bifurkációs terület arányát az ICA és az ECA területek összegeként számították ki, elosztva a CCA területtel. Az ICA/CCA, az ECA/CCA és az ECA / ICA átmérő arányokat a megfelelő területarányok négyzetgyökeként számítottuk ki, ami egyenértékű azzal a feltételezéssel, hogy a (jellemzően nem kör alakú) edény keresztmetszetek azonos területű körök voltak.

a scan-to-scan és a kezelői variabilitás együttes hatását a digitális lumen rekonstrukciók pontosságára korábban 3 idős alany ismételt képalkotásával és elemzésével értékelték heti időközönként 3 alkalommal.18 a geometriai paraméterek reprodukálhatóságát itt is hasonló módon értékeltük a vizsgálatból származó digitális rekonstrukciók felhasználásával.

statisztikai elemzés

minden geometriai paraméter esetében a csoportokat 2-utas beágyazott ANOVA-val hasonlítottuk össze. Két tényezőt azonosítottak az adatok egyének közötti eltérésének lehetséges forrásaiként, nevezetesen a korcsoportot (fiatal vagy idősebb) és a nemet, így ezek közötti kölcsönhatást is figyelembe vették. A fészkelést azért vezették be, hogy figyelembe vegyék azt a tényt, hogy minden alany 2 hajóval járult hozzá az adatokhoz. Mivel néhány függő geometriai változó (bifurkációs szög, CCA tortuosity és ICA tortuosity) különböző SDs-t mutatott a korcsoportok között (Arány >4), inverz transzformációt alkalmaztak az egyenlőtlen eltérések korrigálására az elemzés előtt. A 2 korcsoport varianciáinak szisztematikus összehasonlítását F tesztekkel végeztük, amelyek esetében az ereket nemtől függetlenül ugyanabba a korcsoportba egyesítették. A régebbi csoporton belül a kiindulási demográfiai adatok hatását az egyes geometriai paraméterekre hasonlóan teszteltük beágyazott ANOVA segítségével. Az összes statisztikai elemzést a nyílt forráskódú R nyelv és a statisztikai számítástechnikai környezet (1.9-es verzió) segítségével végeztük. A szignifikanciát p= 0,05/9=0,0056 szinten feltételeztük, tükrözve a Bonferroni eljárás szerint a vizsgált geometriai paraméterek számával korrigált szokásos értéket.

eredmények

a rekonstruált carotis bifurkációs lumen geometriák teljes készletét a fiatal és idősebb csoportok számára a 2., illetve a 3. ábra mutatja be. A fiatal carotis bifurkáció nyilvánvalóan sokkal kisebb geometriai eltérést mutat az idősebb alanyokhoz képest, és ezt alátámasztják az 1.táblázatban összefoglalt geometriai paraméterek leíró statisztikái. Különösen, az F-tesztek azt mutatták, hogy a fiatal carotis bifurkációs geometriáinak egyéni variációi szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint az idősebb csoporté. ANOVA feltárta, hogy a korcsoportosítás (azaz a fiatal versus idősebb) jelentős hatással volt a bifurkációs szögre, az ICA szögre és a CCA tortuositásra. A régebbi csoporton belül a kiindulási demográfiai adatok nem voltak szignifikáns hatással a geometriai paraméterekre a konzervatív Bonferroni-korrigált 0,0056 P-érték alkalmazásával; azonban a teljes plakkterület közel szignifikáns hatása volt az ICA:CCA átmérő arányra (P=0,0095) és a kapcsolódó bifurkációs terület arányra (P=0,0058).

végül, amint azt a 2.táblázat összefoglalja, a geometriai paraméterek nagyon reprodukálható, az SDS jóval alacsonyabb, mint az idősebb csoport esetében megfigyelt interindividuális eltérések, a fiatal csoportnál pedig közel vagy alatt.

Vita

tanulmányunk megerősíti, hogy valóban jelentős geometriai eltérések vannak a carotis bifurkációs geometriájában idősebb alanyok, akiknek alig vagy egyáltalán nincs carotis artériás betegsége; a fiatalabb erek azonban szignifikánsan kevesebb geometriai variabilitást mutatnak. Ez kvantitatív módon alátámasztja az anekdotikus bizonyítékokat, amelyek jelzik az érgeometria relatív homogenitását fiatal vagy idősebb alanyokban. Azt is sugallja, hogy az ECST-tanulmány adatai valóban megzavarhatják az atherosclerosis másodlagos hatásait. Az intim megvastagodás és az ICA származási szöge9 közötti összefüggés közelmúltbeli megállapítását az atherosclerosis hatásai is megzavarhatják, mert a carotis bifurkációs antropometria társvizsgálata azt mutatta, hogy a carotis bifurkációjának orientációja a test sagittális síkjához viszonyítva (az ICA származási szögéhez kapcsolódó mennyiség) szignifikánsan kevésbé volt változó a fiatal versus idősebb csoporton belül.19

lehetséges hiányosságok

annak ellenére, hogy a 2 csoport között erős szignifikáns különbségeket tapasztaltunk, továbbra is fennáll, hogy a minta mérete közel 2 nagyságrenddel kisebb volt, mint az ECST-vizsgálat geometriai változékonyságának jellemzésére használt. Mindazonáltal az F-tesztek nem mutattak szignifikáns különbséget az SDS és az ECST vizsgálatból származtatott adatok között, kivéve a területarányt (P<0,0001). A párosítatlan t tesztek azt mutatták, hogy az átlagos átmérő és terület arányok szignifikánsan magasabbak voltak (P <0,0001); ez azonban a fekete vér MRI protokolljának viszonylag korlátozott axiális lefedettségének tulajdonítható. Ennek bizonyítására a carotis bifurkációs átmérőinek részletes felméréséből20 számítottuk ki az átmérő és a terület arányait, és azt találtuk, hogy a proximális helyekből származó arányok, amelyek nagyjából megfelelnek a miénknek, hasonlóan magasabbak voltak, mint az ECST-vizsgálatban meghatározottakhoz jobban illeszkedő disztális helyekből származók: 0,78 versus 0,71 (ICA/CCA); 0,75 versus 0,53 (ECA/CCA); 0,97 versus 0,75 (ECA/ICA); és 1,17 versus 0,77 (területarány).

a mérési hely megválasztásának ez a hatása az ECST vizsgálat adataival és Goubergrits et al.16,17 a 4. ábrán látható: méréseinket szándékosan az utóbbi vizsgálatokban használtakhoz hasonló helyeken végeztük, és látható, hogy átmérőjük és területarányuk összehasonlítható a régebbi csoportunkéval. Az F tesztek hasonlóképpen nem mutattak ki szignifikáns különbségeket a 2 csoporton belüli egyének közötti eltérések között, míg a párosítatlan t tesztek csak az ECA:ICA átmérő Arány átlagai között mutattak szignifikáns különbségeket (P=0,0015). Ezért arra a következtetésre jutunk, hogy adataink, annak ellenére, hogy viszonylag kis mintából származnak, egy szélesebb populációt reprezentálnak. Másrészt megjegyezzük, hogy az ilyen kis mintaméretek nem lennének megfelelőek az érgeometria és a kiindulási demográfiai adatok közötti kapcsolatok tisztázására, ami megmagyarázza, hogy miért nem tudtuk megerősíteni a szex21 és a plakkterhelés9 szignifikáns hatását az érgeometriára idősebb csoportunkban.

A geometriai kockázati hipotézis következményei

eredményeink elkerülhetetlen következménye, hogy a carotis bifurkáció geometriájának interindividuális változása növekszik az öregedéssel és/vagy a betegséggel. Bár nehéz elválasztani ezt a 2 tényezőt, megjegyezzük, hogy az ECST-vizsgálat adatai hasonló szintű variációt mutattak azoknál a betegeknél, akiknél <30% szűkület és olyan betegek, akiknél az angiográfián nem volt nyilvánvaló betegség. Ebből arra következtetünk, hogy a geometriai variabilitás nem feltétlenül növekszik az enyhe betegség progressziójával, mert különben azt várnánk, hogy ezeknek a csoportoknak különböző szintű interindividuális variációjuk legyen. A carotis bifurkációs geometriájának változásai tehát nagyobb valószínűséggel tükrözik a korai, angiográfiailag csendes betegség vagy egyszerűen az érrendszeri öregedési folyamat hatását. Adataink nem tesznek különbséget ezek között a lehetőségek között, bár a teljes plakkterületnek az ICA:CCA átmérőre és a bifurkációs terület arányára gyakorolt közel jelentős hatása arra utal, hogy az előbbi lehet a helyzet. Ezenkívül megjegyezzük, hogy az atherosclerosis geometriai kockázatának egyetlen longitudinális vizsgálata arra a következtetésre jutott, hogy a femorális artéria esetében az ér görbületének változása megelőzte (angiográfiailag meghatározott) ateroszklerózis kialakulását.22 ezek a megfigyelések legalábbis azt sugallják, hogy a fiatalkori carotis bifurkáció geometriája nem feltétlenül előre jelzi jövőbeli állapotát.

Alternatív megoldásként lehetséges, hogy a fiatal felnőttek carotis bifurkációs geometriájának szerény interindividuális különbségei továbbra is geometriai kockázatot jelenthetnek érelmeszesedés. Ennek oka az, hogy a geometriára való összpontosítás során a geometria által kiváltott helyi hemodinamikai erők biztosítják a geometriai kockázati hipotézist alátámasztó mechanisztikus kapcsolatot. A helyi hemodinamikai erők geometriára való érzékenysége kvalitatív értelemben jól értékelhető, de mennyiségi szempontból nem elég jól érthető ahhoz, hogy tudjuk, mit jelentenek a geometria “fő” vagy “szerény” interindividuális variációi az ateroszklerózis szempontjából releváns hemodinamikai paraméterek interindividuális variációi. (Ez készen áll a változásra, tekintettel a számítási folyadékdinamika területén bekövetkezett legújabb fejleményekre.23) ennek ellenére reprodukálhatósági adataink azt mutatják, hogy a carotis bifurkációs geometriájának MRI-vel történő nem invazív jellemzésében rejlő variabilitás nagyjából azonos sorrendben van, mint az egyének közötti variabilitás a fiatal csoportban. Bár ez megerősíti, hogy a jelen tanulmányban megfigyelt interindividuális variációk szintjei—és különösen a 2 csoporton belüli interindividuális variációk közötti szignifikáns különbségek—valósak, és nem csupán a mérési variabilitás velejárói, azt sugallja, hogy egy alsó határ, &30 éves, azon életkorra vonatkozóan, amelynél a geometriai kockázat gyakorlatilag kimutatható volt.

Összefoglalás

eredményeink egyértelműen bizonyítják, hogy a carotis bifurkáció geometriájának interindividuális variációi jelentősen növekednek az öregedéssel vagy a korai ateroszklerotikus betegség progressziójával. Ezek azonban nem bizonyítják vagy cáfolják azt az elképzelést, hogy az egyén geometriája megjósolhatja az atherosclerosis kialakulását és progresszióját. Inkább egy összetettebb összefüggésre mutatnak az érrendszeri geometria, a helyi hemodinamika, az érrendszeri öregedés és az atherosclerosis között, amelyek tisztázása szinte biztosan prospektív vizsgálatokat igényel.

itt megmutattuk, hogy a nem invazív képalkotás és a 3D képfeldolgozás kombinációja hogyan használható az érgeometria objektív és reprodukálható jellemzésére; és így az MR angiográfia egyre növekvő használatával az ilyen prospektív vizsgálatoknak lehetségesnek kell lenniük, különösen a 30-60 éves korosztályban, amikor a geometriai variációk fejlődnek. Ezt szem előtt tartva, geometriai jellemzési eszközeinket a nyilvános tartományba helyeztük24 azzal a reménnyel, hogy ösztönözzük a geometriai meghatározások szabványosítását, amely lépés véleményünk szerint döntő fontosságú lesz a jövőbeni nagyszabású tanulmányok és metaanalízisek szempontjából, amelyek célja a sikeres éröregedést előrejelző helyi tényezők azonosítása.

lábjegyzetek