Ozcan csapata kezdetben több évvel ezelőtt azonosította a celastrol hatásait, több mint 1000 vegyület szűrőjén keresztül. Az Ozcan később megalapította az ERX Pharmaceuticals-t, hogy a celastrolt és más leptin-szenzibilizátorokat klinikai fejlesztésbe vegye; a vállalat most teszteli a celastrolt az 1.fázisú klinikai vizsgálatokban.

az új tanulmány azt mutatja, hogy a celastrol gyulladásgátló jelátviteli úton működik, az IL1R1 nevű receptor mennyiségének növelésével. Ez a receptor, amely a citokin interleukin 1 jeleit fogadja, lényegében a celastrol metabolikus hatásainak kapuja, a tanulmány megállapította.

“Ha kiüti az IL1R1-et, a celastrol leptin-szenzibilizáló és elhízás elleni hatása teljesen eltűnt” – mondja Ozcan, a tanulmány vezető kutatója.

az IL1R1-ben hiányos egerek szintén elvesztették a celastrol egyéb metabolikus előnyeit, amelyek magukban foglalják az inzulinrezisztencia/2-es típusú cukorbetegség megfékezését.

a gyulladás jó?

tudományos szempontból a megállapítás kissé meglepőnek tűnik, de összhangban van Ozcan korábbi felfedezéseivel. A Nature Medicine (2011) és a Cell (2017) folyóiratban megjelent tanulmányok azt mutatják, hogy a gyulladás és az elhízás közötti kapcsolat összetettebbnek tűnik, mint korábban értékelték. A gyulladásos ingerekről – a citokinekről vagy a gyulladásos jelátviteli utak aktiválásáról-úgy gondolták, hogy elősegítik az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását. De Ozcan és kollégái kimutatták, hogy a gyulladásos jelátvitel valóban hasznos és szükséges a glükóz homeosztázis ellenőrzéséhez. Valójában maga a leptin gyulladásgátló citokin.

“alapvetően úgy gondolom, hogy a gyulladásos jelátviteli kaszkádokat tévesen tekintik az elhízás és a cukorbetegség kutatásának bűnbakjának” – mondja Ozcan. “Éppen ellenkezőleg, munkánk kimutatta, hogy valószínűleg a gyulladásgátló jelátviteli útvonalak diszfunkciója járul hozzá az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához. A probléma az, hogy a test ellenállóvá válik a citokin jelzéssel szemben, ahelyett, hogy a citokin hatása lenne a probléma.”mindenesetre a kutatók úgy vélik, hogy lehetséges lehet a citokin jelátvitel használata az ILR1-en keresztül, hogy megváltoztassuk az anyagcserét és segítsünk a fogyásban.

az IL1R1 megtalálása

az ILR1-et lépésről lépésre azonosítottuk megközelítés. A kutatók először azt vizsgálták, hogy a celastrol hogyan változtatja meg a génexpressziót a hipotalamuszban, az agy azon részében, ahol a leptin jelzi. Három csoportot hoztak létre: sovány egereket, túladagolással elhízottakat és olyan egereket, amelyek elhízottak voltak, mert nem működtek a leptin receptorok.

a hipotalamusz RNS-ének mindhárom csoportból történő elemzésével Ozcan és munkatársai olyan géncsoportba kerültek, amelyek felfelé vagy lefelé történő szabályozása hihetően megmagyarázhatja a celastrol hatásait. Végül a keresésük szűkült a génekre, amelyeket kifejezetten a túlfedett elhízott egerekben módosítottak, amelyek még mindig leptin receptorokkal rendelkeztek. Az IL1R1 a lista tetejére emelkedett.

az IL1R1 lelet új lehetőségeket kínál az elhízás kezelésére. Celastrol termel biztató súlycsökkentő eredményeket eddig a korai szakaszban vizsgálatok, de ha ez végül nem, ott lehet most más utakat, hogy vizsgálja meg.

“most megvizsgáljuk, mi szabályozza az IL1R1-et” – mondja Ozcan. “Ez új molekulák kifejlesztéséhez vezethet az elhízás és a kapcsolódó betegségek kezelésére. Ez egy új fejezet az éhség szabályozásának megértéséhez.”Xudong Feng, PhD és Dongxian Guan, PhD, az endokrinológiai osztály és az F. M. Kirby Neurobiológiai központ a bostoni Gyermekkórházban voltak a tanulmány első szerzői. A tanulmányt a Bostoni Gyermekkórház Orvostudományi Tanszéke, a National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative finanszírozta. Ozcan az ERX Pharmaceuticals tudományos alapítója, részvényese és igazgatótanácsának tagja.