käytimme epäyhtenäistä monitilamallia arvioidaksemme ylidiagnosoinnin yleisyyttä ei-progressiivisten BCs: ien odotetusta määrästä seulonnassa havaituissa syöpätapauksissa väestöpohjaisessa organisoidussa mammografiaseulontaohjelmassa naisilla 50-69 Tukholman läänissä Ruotsissa. Havaitsimme, että vain 0,43 prosenttia seulalla havaituista invasiivisista tapauksista oli ylidiagnosoitu. Ylidiagnosoinnin yleisyys oli yleisellä kierroksella kolme kertaa suurempi kuin myöhemmillä kierroksilla. Osoitimme, että epäyhtenäinen malli sopi aineistoon paremmin kuin homogeeninen malli.
julkaistut arviot ylidiagnosoinnin yleisyydestä ovat vaihdelleet seulontaohjelman tyypin, tutkimussuunnitelman, kontrolliryhmän valinnan, arviointimenetelmän ja läpimenoajan (aika, jolla seulonta etenee diagnoosia verrattuna seulonnan puuttumiseen) vuoksi . Ruotsalaistietoihin perustuvaa ylidiagnostiikkaa on arvioitu neljässä RCTs: ssä ja kahdessa havainnointitutkimuksessa.
ruotsalaisen
Tukholman kokeessa tehtiin kaksi seulontakierrosta 40 318: lle 40-64-vuotiaalle naiselle, ja yhdelle seulontakierrokselle kutsuttiin myös 20 000 kontrollia kokeen päätteeksi. Tukholman oikeudenkäynnin perusteella tehtiin kaksi arviota ylidiagnosoinnista. Gotzsche löysi 49 prosentin ylidiagnosoinnin vertailemalla kaikkien BCs: n suhteellista riskiä seulontajaksolla . Jos syövän aikaisemmasta toteamisesta johtuvaa esiintyvyyden lisääntymistä ei kuitenkaan eroteta toisistaan (niin sanottu läpimenoajan ongelma), ylidiagnosointi arvioidaan liian suureksi. Moss havaitsi, että invasiiviset (0, 81 vs. 0, 85 per 1000 henkilövuosi seulotuissa ja kontrolliryhmissä) ja kaikki BC kumulatiivinen esiintyvyys (0, 88 vs. 0, 91 per 1000 henkilövuotta seulotuissa ja kontrolliryhmissä) olivat samanlaisia kahden haaran välillä 15 vuoden seurannan aikana . On huomattava, että koska verrokkiryhmä kutsuttiin myös yhteen seulontaan, mikä saattoi johtaa johonkin ylidiagnosointiin verrokkiryhmässä, ylidiagnosointi todennäköisesti aliarvioitiin tässä lähestymistavassa. Havaintomme ylidiagnosoinnin yleisyydestä järjestäytyneen seulontaohjelman myöhemmillä seulontakierroksilla olivat yhdenmukaisia Mossin Tukholman oikeudenkäynnissä tekemän havainnon kanssa, joka ei osoittanut näyttöä ylidiagnosoinnista tapahtumaseulontojen seurauksena .
samansuuntaisia tuloksia saatiin kahden läänin tutkimuksessa ja Göteborgin tutkimuksessa; -0, 02 ja -0, 03 1000: ta absoluuttista kumulatiivista ylimäärää kohden todettiin seulotussa ryhmässä molemmissa tutkimuksissa . Duffy ym. ylidiagnosoinnin kvantifioimiseksi käytettiin homogeenista nelitilamallia . Ylidiagnosoinnin yleisyys oli kahden läänin ja Göteborgin tutkimuksissa 3,1%/4,2% ja 0,3%/0,3%. Nämä arviot ovat meidän arviomme mukaisia ja vahvistavat, että ylidiagnosointi on vähäistä. Käyttämällä 29 vuoden seurantatietoja yhdestä kahden läänin oikeudenkäynnin piirikunnasta, Yen et al. lisäksi vahvistettiin, että seulonta ei johtanut BC: n ylimääräiseen ilmaantuvuuteen seulotussa ryhmässä (riskisuhde 1.00), jossa tehtiin 100 000 lisäseulontaa vertailuryhmään verrattuna. Näyttöä invasiivisen tai in situ BC: n ylidiagnosoinnista ei löytynyt .
Malmö I-kokeeseen perustuvaa arviota ylidiagnosoinnista on pidetty luotettavana stop-screen-suunnittelun (kontrolliryhmän naisia ei koskaan kutsuttu seulontaan) ja riittävän seuranta-ajan vuoksi . Zackrisson ym. ylidiagnosoinnin yleisyydeksi arvioitiin 10% kaikissa Verrokkiryhmissä ja 7% invasiivisissa Verrokkiryhmissä 55-69-vuotiailla naisilla satunnaisotannalla vertaamalla esiintyvyyttä kutsuttujen ja verrokkiryhmien välillä 15 vuoden seurantajaksolla tutkimuksen päättymisen jälkeen . Yhdistyneen kuningaskunnan BC-lautakunta laski arvioidun ylidiagnosoinnin uudelleen vertaamalla ylityksiä eri nimittäjiin, kuten koko seurantajakson aikana todettujen syöpien lukumäärään kontrolliryhmässä/kutsutussa ryhmässä tai seulontajakson aikana todettujen syöpien / seulontajaksolla todettujen syöpien määrään kutsutussa ryhmässä . Arviot vaihtelivat 11 prosentista 29 prosenttiin. Vaikka RCTs voi tarjota hyvän mahdollisuuden kvantifioida ylidiagnosointi, yleistettävyys nykyisen organisoidun seulontaohjelman edelleen kyseenalainen.
arvio ylidiagnosoinnista järjestettyjen seulontaohjelmien perusteella
Zahl ym. käytti invasiivisen BC: n ikäspesifistä ilmaantuvuutta vuosina 1971-2000 määrittääkseen Ruotsissa mammografiaseulonnan käyttöönoton jälkeisen lisääntyvän ilmaantuvuuden . He arvioivat, että ylidiagnosoinnin yleisyys 50-69-vuotiailla naisilla oli 45%; läpimenoaikaa ei kuitenkaan ollut sovitettu asianmukaisesti eikä ilmaantuvuuden lisääntymistä ajan myötä otettu huomioon. Jonsson ym. lisäksi sovellettiin esiintyvyysastetta ylidiagnosoinnin kvantifioimiseksi 11 maassa 20: stä organisoidun seulonnan toteuttamisen jälkeen . Ennakkoseulontatiheyttä (15 vuotta ennen seulontojen aloittamista) käytettiin seulontajakson aikana vuoteen 2000 asti odotetun esiintyvyyden laskemiseen ilman seulontoja. Vakaassa vaiheessa ylidiagnosointien määräksi arvioitiin 50-59-vuotiaiden ikäryhmässä 54% ja 60-69-vuotiaiden ikäryhmässä 21%, kun läpimenoaikaa oli mukautettu. On huomattava, että ilmaantuvuuden lisääntyminen saattaa johtua tulokkaiden keskuudessa vallitsevasta seulontavaikutuksesta, mahdollisista muutoksista riskitekijöissä, jotka johtavat muuttuviin suuntauksiin, ja niin edelleen; sen vuoksi sitä ei pitäisi katsoa yksinomaan ylidiagnosoinnin ansioksi . Tukholman läänissä järjestetyn seulontaohjelman tiedot eivät kuitenkaan sisältyneet tähän tutkimukseen, ja esikarsintajakson valinta saattoi vaikuttaa ylidiagnosoinnin arviointiin . Siksi sitä oli vaikea verrata meidän havaintoihimme.
arvio keskimääräisestä oleskeluajasta
Estimaattimme 40-49 -, 50-59-ja 60-69-vuotiaille naisille (2, 60 -, 2, 16-ja 3, 52-vuotiaille) oli matalampi kuin aiemmin kahden läänin tutkimuksessa (2, 44 -, 3, 70-ja 4, 17-vuotiaille) . Tutkimuksemme lyhyempiin MSTs: iin on useita syitä. Ensinnäkin sojour-aika mallissamme edustaa sojour-aikaa progressiivisessa BCs: ssä. Ei-progressiiviset BCs: t, joilla oli ääretön oleskeluaika, erotettiin toisistaan. Toiseksi on osoitettu, että hormonikorvaushoidolla (HRT), BC-riskillä ja oleskeluajalla on yhteys . Ruotsissa hormonikorvaushoidon käyttö lisääntyi vuodesta 1990 alkaen ja väheni vuoden 2002 jälkeen ja suurin osa hormonikorvaushoidon käytöstä oli 50-59-vuotiailla . Hormonikorvaushoidon käyttö lisää invasiivisen lobulaarisen karsinooman riskiä ,sillä sen oleskeluaika on lyhyempi kuin duktaalisen karsinooman. Tämä saattaa selittää, miksi saimme alhaisemmat MST-arviot 50-59-vuotiailla naisilla. Toinen selitys voi olla, että Duffy et al. käytetty Ikä satunnaisotannalla luokittelemaan väestö ikäryhmiin riippumatta siitä, kuinka vanhoja he olivat tutkimuksen lopussa, ja MST arvioitiin erikseen näille ryhmille. Esimerkiksi satunnaistehtävissä olleet 50-59-vuotiaat naiset olivat tutkimuksen päättyessä 57-66-vuotiaita ja siten keskimäärin 3-4 vuotta vanhempia tutkimusjakson aikana. Arvio pidempi MST 50-59 ikäryhmässä löytyy Duffy et al. saattaa osittain johtua 60-69-vuotiailla todetusta pidemmästä MST: stä. Sen sijaan mallissamme nainen saattaa vaikuttaa MST: n arvioinnin todennäköisyyteen eri ikävaiheissa, kun he liikkuvat ikäryhmien läpi.
huoli in situ-syövistä
duktaalikarsinooman in situ-syövän esiintyvyys on lisääntynyt merkittävästi organisoidun seulontaohjelman käyttöönoton jälkeen . Lisäystä on pidetty merkkinä ylidiagnosoinnista . Herkkyysanalyysi tehtiin yhdistämällä in situ ja invasiiviset BCs samassa tilassa ylidiagnosoinnin arvioimiseksi (lisätiedostot 1 ja 2). 9631 in situ-ja invasiivisen BC-tapauksen joukossa todettiin 51, 6 ei-progressiivista BC-tapausta, mikä vastaa 0, 54%: n ylidiagnosointia (Lisätiedosto 3). Vaikka ylidiagnosointia havaittiin hieman enemmän, ylidiagnosoinnin yleisyys oli edelleen vähäistä. Samanlaisia löydöksiä osoitettiin kuuden tilan mallilla 40-49-vuotiailla naisilla, mikä viittaa siihen, että suurin osa paikan päällä todetuista seulonnoissa esiintyvistä syövistä olisi ilmennyt kliinisesti ilman seulontoja .
vahvuudet ja rajoitukset
epäyhtenäiseen malliin ja laajamittaiseen seulontatietoon perustuvassa arviossamme ylidiagnosoinnista on useita vahvuuksia. Ensinnäkin, parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa käytetään yksittäisiä seulontahistorioita ylidiagnosoinnin yleisyyden määrittämiseen Tukholman organisoidussa seulontaohjelmassa. Useimmissa tutkimuksissa käytetyt aggregoidut tiedot eivät voi kuvastaa seulonnan todellista altistumista. Tukholman seulontaohjelmassa yksittäiset seulontahistoriat kerättiin alusta alkaen, tarkastettiin laadulla ja tallennettiin säännöllisesti rekisteriin. Osallistumispäivä ja-tila, mammografiatulokset, seuranta-arviot ja syöpätulokset kirjattiin prospektiivisesti . Toiseksi tutkimaton populaatio (odotettavissa oleva BCs: n määrä ilman seulontaa) saatiin luonnonhistoriallisesta mallinnuksesta, joka tarjoaa samat ominaisuudet (riskit) tutkimattoman populaation ja seulotun populaation välillä. Verrokkiryhmien valinnasta johtuva vinouma voitaisiin näin estää. Kolmanneksi ikäkohtainen ilmaantuvuus ja oleskeluaika otettiin mallissamme huomioon. Epäyhtenäisessä mallissa käytettiin paloittain muuttumattomia siirtymänopeuksia, ja ne sopivat aineistoon paremmin kuin perinteinen homogeeninen, vakionopeuksinen malli.
on joitakin rajoituksia, jotka ovat saattaneet vaikuttaa arvioihimme ylidiagnosoinnista. Ensinnäkin BC-tapausten havaitsemistapa saatetaan luokitella väärin. Esimerkiksi vuosina 1920-1941 syntyneet naiset saatettiin kutsua ainakin yhdelle seulontakierrokselle Tukholman oikeudenkäynnissä. SSD saattaa olla luokiteltu väärin PSDs. Lidbrink ym. todettiin, että järjestetyssä seulonnassa Tukholmassa, kasvaimen koko seulontayksiköissä suorittaa vallalla seulonta oli samanlainen kuin yksikössä, jossa tutkimus suoritettiin . Myös organisoidun seulontaohjelman ulkopuolella tehty mammografia saattaa vääristää tuloksiamme. Osallistumisaste Ruotsin tiheämmin asutuissa lääneissä, mukaan lukien Tukholman lääni, on ollut alhaisempi kuin muissa Ruotsin lääneissä, mikä saattaa johtua yksityisen mammografian suuremmasta saatavuudesta erityisesti ohjelman ensimmäisinä vuosina . Yksityisellä sektorilla todetut syöpätapaukset saatetaan luokitella järjestäytyneessä seulontaohjelmassa väärin NPs: ksi. Riski edetä CP: hen saattaa olla yliarvioitu, mikä johtaa ylidiagnosoinnin aliarviointiin.
toiseksi ylidiagnosointia, joka johtui etenevien syöpien toteamisesta naisilla, jotka kuolivat ennen syövän oireilua, ei laskettu tutkimuksessamme. Mallin mahdollinen jatke on kuoleman harkitseminen erillisenä tilana . Lisäksi Tukholmassa 50-59-ja 60-69-vuotiaiden naisten kokonaiskuolleisuus vuosina 1989-2014 oli 3,2 ja 7,98 tuhatta naisvuotta kohti . Näin ollen 2,16 vuoden oleskelun aikana voidaan odottaa 6,91 kuolemaa tuhatta naista kohti niissä etenevässä seulonnassa havaituissa rintatapauksissa 50-59-vuotiaina. Toisin sanoen kohtuullinen arvio kuoleman aiheuttamasta ylidiagnosoinnista olisi 50-59-vuotiailla naisilla noin 0,69 prosenttia. 60-69-vuotiaiden naisten vastaava arvio olisi 2,8 prosenttia, kun otetaan huomioon 3,52 vuoden oleskeluaika. Todellinen arvo on pienempi, kun otetaan huomioon ero läpimenoaika ja oleskeluaika.
kolmanneksi tulee ottaa huomioon luonnonhistorian mallinnuksessa tehdyt oletukset. Oletimme testiherkkyyden olevan vakio ajan, iän ja BC: n tyypin suhteen. Puutteellisten tietojen vuoksi seulontavälineiden, kuten digitaalisen mammografian, parantamisen vaikutusta ei voitu ottaa huomioon. Lisäksi oletettiin, että seuraavalla seulontakierroksella havaittaisiin vääriä negatiivisia tapauksia todennäköisyysfunktion yksinkertaistamiseksi. Se saattaa hieman yliarvioida testiherkkyyttä. Lisäksi epäyhtenäinen mallimme vaatii tietyn aloitusajan, jossa todellinen tila joko tunnetaan tai voidaan mallintaa . Rajoitimme mallia niin, että BC: n riski oli nolla ennen 40 vuoden ikää. Tämän mallioletuksen tarkistamiseksi tehtiin herkkyysanalyysi. Tulokset olivat samansuuntaisia, kun aloitusajan oletettiin olevan 35 tai 45 vuotta (ei esitetty). Tukholman Syöpärekisterin keskimääräistä esiintyvyyttä vuosilta 1989-2004 käytettiin 40-49-vuotiaiden siirtymävauhdin arvioimiseen BC-taudista vapaasta progressiiviseen PCDP: hen. Taustalla oleva prekliininen ilmaantuvuus voi olla suurempi kuin kliininen ilmaantuvuus, koska ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä. Tämä saattaa vaikuttaa muihin parametrien estimaatteihin, erityisesti MST: hen 40-49-vuotiailla naisilla, jos esiintyvyys ei edusta taustan esiintyvyyttä.
neljäntenä voidaan bootstrapping-menetelmällä laskea vakaampi YLIDIAGNOSOINNIN estimaatin luottamusväli. Koska estimoinnissa käytettiin kuitenkin yli 400 000 naisen yksilöllistä seulontahistoriaa, estimointimenetelmä oli hyvin aikaa vievä.
toinen tärkeä asia on, että todennäköisyysfunktio saattaa olla tasainen ja johtaa tunnistettavuusongelmaan. Vaikka mallimme sopisi dataan hyvin, emme voi sulkea pois mallin virheellisyyttä. BC: n todellinen eteneminen olisi voitu yksinkertaistaa liikaa neljän valtion mallissamme. Puutteellisten tai puutteellisten (sensuroitujen) tietojen vuoksi voi olla vaikeaa saada oikeita arvioita. Jotta muut parametrit voidaan onnistuneesti arvioida ja ylidiagnosoida, mallimme perustuu kliinisesti Havaittujen syöpien tietoihin, mukaan lukien ICs ja NPs (jotka olivat eniten informatiivisia tapauksia aineistossa, koska tarkka siirtymäaika CP: hen on tiedossa). Aiemmin osoitimme, että tietty osuus (5-10%) avaamattomasta ryhmästä, kuten ei koskaan-attenders, voi vakauttaa mallia . Sen vuoksi todennäköisyysfunktion tarkastaminen näyttää olevan tarpeen. Olemme tarkistaneet karush–Kuhn-Tucker olosuhteet varmistaaksemme, että Optimointialgoritmi todella lähentyi.
havaintomme antavat seuraavat oivallukset tulevaa tutkimusta varten. Ensinnäkin olisi hyödyllistä arvioida AJANJAKSOVAIKUTUKSIA BC-riskiin, oleskeluaikaa ja herkkyyttä tutkia, miten altistuminen HORMONIKORVAUSHOIDOLLE ja digitaalinen mammografia ovat vaikuttaneet ylidiagnosoinnin yleisyyteen. Toiseksi muihin arviointimenetelmiin, kuten kumulatiiviseen ilmaantuvuusmenetelmään, perustuvia ylidiagnosointiarvioita on vertailtava edelleen samassa aineistossa, jotta päätöksentekijöille saadaan vankempaa näyttöä havaintojen vahvistamiseksi .
ylidiagnosoinnin yleisyys järjestäytyneessä seulontaohjelmassa riippuu ei-progressiivisten BC-tapausten piilevästä osuudesta mutta myös seulontaohjelmasta, jossa suurempi osallistumisaste tai parempi herkkyys parempien seulontavälineiden ansiosta johtaa ylidiagnosoinnin yleisyyteen. Seulonnasta saatavan hyödyn ja haittojen välinen tasapaino on otettava huomioon, joten kuolleisuuden vähenemistä ja ylidiagnosointia on seurattava säännöllisesti .
