kunkin muuttujan CD4-solumäärän ja viruskuorman havaittu esiintyvyys laskettiin R-arvona käyttäen ”msm” – pakettia monitilamallinnusta varten. Havaittu esiintyvyys lasketaan jokaisesta CD4-solumäärän tilasta ja viruskuorman määrästä. Tämä tapahtuu hoidon aloittamisesta (t = 0 vuotta) aikaan t = 4 vuotta. Vertailu perustuu joko CD4-solujen määrään tai viruskuormitukseen perustuviin ohimeneviin tiloihin. Koska viruskuormitustiloja on kuitenkin enemmän kuin CD4-laskentatiloja, viruskuormitustilat 4 ja 5 yhdistetään niin, että meillä on yhtä monta ohimenevää tilaa molemmille muuttujille. Tulokset on esitetty Fig. 1 alla.
CD4: n ja viruskuorman esiintyvyyden Vertailu 4 vuotta hoidon aloittamisen jälkeen(alkuperäinen). Legend:CD4 stages: 1:- CD4 >< CD4 ≤ 800, 3: – 350 < CD4 ≤ 500;4: – CD4 < 350; viruskuorma:1: – VL< 50, 2: – 50 ≤ VL< 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- VL ≥ 100 000
tulokset viikunasta. 1 edellä esitetty osoittaa niiden potilaiden määrän lisääntyneen, joiden viruskuorma oli vaimentunut / ei ollut havaittavissa 6 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Piirretyt muuttujat esitetään jokaisen kuvaajan alareunassa. 6 kuukaudesta eteenpäin tukahdutetun viruskuorman yksilöiden määrä alkoi vähentyä. Tämä voi johtua viruksen häviämisestä tai kuolemista. Niiden potilaiden määrä, joiden CD4-solumäärä oli yli 800 (CD4-tila = 1), lisääntyi hitaasti ajan myötä. Vuonna 2014 Maartens ja muut osoittavat myös, että 3 kuukauden kuluessa taiteen tekemisestä plasman viruskuorma laskee pitoisuuksiin, jotka ovat alle käytettävissä olevien kaupallisten määritysten alarajan useimmilla ihmisillä . Tämän tutkimuksen alaraja on 50 kopiota / mL.
hoitoa aloitettaessa suurimmalla osalla potilaista viruskuorma oli 3, johon liittyi viruskuorman Määrä 10 000-100 000 kopiota / mL. 6 kuukauden avusteisen hoidon jälkeen tämän ryhmän potilaiden määrä laski 133: sta 13: een ja väheni edelleen koko jakson ajan. Eniten potilaita oli CD4-soluluokassa 4, joka määritellään siten, että CD4-soluluku on alle 350 solua/mm3. Tässä tilassa olevien potilaiden määrä väheni edelleen koko jakson ajan, mutta hitaammin kuin viruskuorman määrä.
CD4-tasojen vaikutukset viruskuorman siirtymäintensiteettiin
tässä alaosiossa analysoidaan CD4-solumäärän vaikutuksia viruskuorman määrittämiin siirtymäintensiteetteihin yhtälön määrittämänä:
missä aij(VL) on siirtymäintensiteettimatriisi I = 1, … , 5 transitotilalle, jotka on määritelty viruskuormitustasoilla plasmasoluissa ja J = 1,…, 6, ßij on log-CD4-solujen määrän lineaarinen vaikutus siirtymäintensiteettiin aj(VL) ja K = 1,…, 4 määrittelee CD4-solujen määrän eri tasot. Tässä mallissa siirtyminen I: stä J: hen, jossa i > j määritellään viruskuorman määrän suppressioksi ja jos i < j, se määritellään viruksen reboundiksi. K: n arvot määrittelevät potilaan immunologian siten, että suuret K: n arvot liittyvät immuunijärjestelmän heikkenemiseen ja pienemmät K: n arvot immuunijärjestelmän paranemiseen. \ ({\alpha}_{ij}^0\) on perustason siirtymäintensiteetti I: stä j: hen . Siirtymien tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 2.
yllä olevan taulukon 2 tulokset osoittavat, että virussuppressio on suurempi kuin viruskuorman rebound-määrä HIV+ – potilailla tilassa 3 (viruskuorma vaihteli 10 000-alle 100 000 kopiota/ml), tila 4 (viruskuorma 100 000-alle 500 000 kopiota/ml) ja tila 5 (viruskuorma yli 500 000 kopiota/ml). Jos potilaan viruskuorma on vaimennettu tilaan 2 (50: stä Alle 10 000 kopioon/mL), viruksen rebound-nopeus tilaan 3 on suurempi kuin viruskuorman suppressio tilaan 1.
viruksen rebound-tilassa 1 (havaitsematon viruskuorma) tilaan 2, CD4-määrän log-lineaarinen vaikutus on positiivinen. Tämä osoittaa, että viruksen rebound havaitsematon taso kasvaa, kun immuunijärjestelmä heikkenee. Siirtymäintensiteettien kasvu 0,2685: stä K = 1: stä 0,5595: een K = 4: ssä vahvistaa viruskuorman kasvun immuunijärjestelmän heikentyessä. Vaikka CD4-solumäärien log-lineaariset vaikutukset viruksen reboundiin ja virussuppressioon tila 2: sta ovat molemmat positiivisia, vaikutus viruksen reboundiin on suurempi ja tämä myös lisääntyy immuunijärjestelmän heikkenemisen myötä. Tämä tarkoittaa, että potilas voi saavuttaa tukahdutetun viruskuorman, mutta immuunijärjestelmä on edelleen heikentynyt (CD4-solujen määrä edelleen alhainen).
kun viruskuorma on vähintään 3 (viruskuorma vähintään 10 000 kopiota / mL) kuolleisuus vähenee immuunijärjestelmän heikentyessä. Kuolleisuus lisääntyy immuunijärjestelmän heikentyessä viruskuorman ollessa alle 10 000 kopiota / mL. Tämä tarkoittaa sitä, että hoidon alkuvaiheessa, kun viruskuormitus on korkea ja CD4-pitoisuudet ovat edelleen alhaiset, siirtymäkuolleisuus on vähäistä. Kuolemat johtuvat pääasiassa viruksen levypalloista, jotka johtuvat heikentyneestä immuunijärjestelmästä.
viruskuormitustasojen vaikutukset CD4-solumäärän siirtymäintensiteettiin
tässä alaosiossa analysoimme viruskuormitustasojen vaikutuksia CD4-solumäärän määrittelemiin siirtymäintensiteetteihin yhtälön mukaisesti:
missä aij(CD4) on siirtymäintensiteettimatriisi I = 1, … , 4 transienttitilalle, jotka määritellään CD4: n solulukutasoilla ja J = 1,…, 5, ßij on log-lineaarinen viruskuorman määrän vaikutus siirtymäintensiteettiin aij(CD4) ja K = 1,…, 5 määrittelee viruskuorman eri tasot. Tässä mallimuunnoksessa i > j määritellään immuunikertymäksi ja jos i < j, se määritellään immuunijärjestelmän heikkenemiseksi. K: n arvot määrittävät potilaan virologian siten, että suuret k: n arvot liittyvät korkeaan viruskuormaan ja pienemmät K: n arvot suppenevaan viruskuormaan. Tulokset esitetään taulukossa 3.
taulukon 3 tulokset osoittavat, että immuunivasteen heikkeneminen on vähäisempää kuin immuunivasteen paraneminen, kun potilaan CD4-solumäärä on 500 solua/mm3 ja alla (osavaltio 3 ja osavaltio 4). Kun CD4-solumäärä on yli 500 solua / mm3 (osavaltiot 1 ja 2), immuunivasteen heikkeneminen on nopeampaa kuin immuunivasteen palautuminen. Tämä on osoitus siitä, että turvallisen immunologisen tason saavuttamisen yhteydessä on tiettyjä tekijöitä, jotka vaarantavat immuunijärjestelmän. Syytä on syytä tutkia tarkemmin.
viruskuorman negatiivinen log-lineaarinen vaikutus siirryttäessä tilasta 1 (CD4: n määrä yli 800) tilaan 2 (CD4: n määrä yli 500, mutta enintään 800 solua / mm3) osoittaa immuunijärjestelmän heikkenemisen vähenevän tilasta 1 tilaan 2 viruskuorman kasvaessa plasmassa. Kuolleisuus kaikista osavaltioista kasvaa viruskuorman kasvaessa. Suurimmat siirtymät kuolemaan kirjataan potilailla, joiden viruskuorma on yli 500 000 kopiota/mL (tila 5).
kovariaattien vaikutukset CD4-solumäärään ja viruskuormaan
kovariaattien vaikutukset; ikä, sukupuoli, VL-lähtötilanne (VLBL), CD4-lähtötilanne (CD4BL), hoidon sitoutumattomuus HI-viruksen / aidsin etenemiseen, joka määritellään ajasta riippuvien muuttujien CD4-tasot tai viruskuorma mukaan tässä kohdassa arvioidaan. Mallit kovariaattien vaikutuksesta CD4-solumäärän ja viruskuorman määrittämiin siirtymäintensiteetteihin ovat:
ja
vastaavasti. ßij on mainitun kovariaatin log-lineaariset vaikutukset perustason siirtymäintensiteetteihin \ ({q}_{ij}^{(0)} \).
tulokset eivät osoita sukupuolivaikutusta HIV: n etenemiseen viruskuorman perusteella. Tämä tarkoittaa, että viruskuorman muutos on tasainen sekä miehillä että naisilla. Kun otetaan huomioon ajasta riippuva muuttuva CD4-solumäärä, sukupuolen vaikutukset ovat kuitenkin varsin merkittäviä. Kun CD4-solujen määrä on alla olevassa taulukossa 4 alle 350 solua / mm3, uroksilla on heikommat mahdollisuudet immuunijärjestelmän paranemiseen kuin naarailla. Sukupuolen vaikutukset on osoitettu vain CD4-solujen määrälle. Samanlaisia tuloksia viruskuormituksesta ei ole esitetty, koska ne eivät ole merkitseviä.
edellä olevan taulukon 4 Tulokset osoittavat, että potilailla, joilla on tautitila 2, määritelty joko CD4-solumäärät tai virusmäärät, taudin eteneminen tilaan 3 on nopeampaa kuin toipumisnopeus tilasta 2 tilaan 1. Viruksen rebound-vaikutus on kuitenkin suurempi kuin immuunipuolustuksen heikkeneminen tilassa 2.
tulokset osoittavat myös viruskuorman suppression vähenevän tilasta 2 tilaan 1 ja viruksen rebound-vaikutuksen lisääntyvän tilasta 2 tilaan 3 potilailla, jotka ovat 45-vuotiaita tai sitä nuorempia verrattuna yli 45-vuotiaisiin potilaisiin. Tilanne on päinvastainen CD4-solujen määrän muutosten osalta. Näillä 45-vuotiailla ja sitä nuoremmilla potilailla immuunivasteen paraneminen tilasta 2 tilaan 1 ja immuunisuppression väheneminen tilasta 2 tilaan 3. Vaikka nuorilla potilailla on joitakin haasteita viruskuorman tukahduttamisessa, heillä on suuremmat mahdollisuudet solujen uudistumiseen kuin vanhemmilla vastaavilla.
potilailla, joiden viruskuorma lähtötilanteessa oli yli 10 000 kopiota / mL, viruksen rebound lisääntyy ja myös immuuni heikkenee tilasta 2 tilaan 3 sekä virussuppressio heikkenee ja immuuni palautuu tilasta 2 tilaan 1. On kuitenkin mielenkiintoista huomata, että jos potilaan CD4-solumäärä hoidon alussa on 200 solua/mm3 tai alle, viruskuorman suppressio tilasta 2 tilaan 1 lisääntyy ja viruksen rebound vähenee tilasta 2 tilaan 3. Tämä korostaa hoidon aloittamisen tarvetta silloin, kun CD4-solumäärä on alhainen, jotta voidaan vähentää hoidon pitkäaikaiseen kertymiseen liittyviä reaktioita.
potilailla, jotka eivät ole sitoutuneet hoitoon, viruksen rebound on lisääntynyt tilasta 2 tilaan 3 ja virussuppressio on vähentynyt tilasta 2 tilaan 1. Hoidon sitoutumattomuus aiheuttaa lisääntyvää immuunijärjestelmän heikkenemistä tilasta 2 tilaan 3. Tämä johtaa myös lisääntyneeseen kuolleisuuteen CD4-tilasta 3. Yleensä ottaen huomioon, että potilas ei ole kiinnittynyt hoitoon, taudin eteneminen on nopeampaa kuin toipuminen.
tulokset osoittavat myös, että viruskuormatilasta 1(havaitsematon viruskuorma) johtuvat kuolemat ovat alle 45-vuotiaiden ikäryhmässä suurempia kuin heidän vanhemmat kollegansa. Kuitenkin potilailla, joiden CD4-solujen määrä on saavuttanut normaalin tason, siirtymät kuolemaan ovat pienempiä alle 45-vuotiailla kuin vanhemmilla potilailla. Alle 45-vuotiaiden potilaiden kuolemat ovat merkittäviä CD4-solujen määrässä 2 ja 3 verrattuna vanhempiin potilaisiin. Näiden viruskuorman tasojen 2 ja 3 osalta tilanne on päinvastainen, koska tämän aineiston perusteella on havaittu pienempiä siirtymiä kuolemaan verrattuna vanhempiin potilaisiin. Vaikka HIV / AIDS-potilailla kestää kauemmin saavuttaa normaali CD4-solumäärä kuin viruskuorman väheneminen, kun normaali CD4-solumäärä on saavutettu, kuolleisuusriski pienenee.
potilailla, joiden viruskuorma oli alun perin lähtötilanteessa yli 10 000 kopiota / mL, havaittiin korkeampi siirtyminen kuolemaan lähes kaikista viruskuorman tiloista paitsi tilasta 4, ja korkein siirtyminen kuolemaan on todettu tilasta 2. Näillä henkilöillä, joiden alkuperäinen viruskuorma lähtötilanteessa oli yli 10 000 kopiota/mL, sama suuntaus on havaittavissa myös kaikissa CD4-solumäärätiloissa.
potilailla, joilla oli suppressoitu viruskuorma ja joille kehittyi negatiivinen hoitovaste (hoitoon sitoutumattomuus), oli suurempi siirtymävaihe kuolemaan verrattuna potilaisiin, joille ei kehittynyt minkäänlaista negatiivista hoitovastetta.
seuraavassa alaluokassa verrataan kahta Markovin mallia, joissa CD4-lukua käytetään HIV: n / aidsin etenemisen merkkiaineena ja toisessa viruskuorman määrää taudin etenemisen merkkiaineena. Lisäksi käytetään todennäköisyystestiä, jossa arvioidaan asennetut mallit.
asennettujen mallien arviointi
asennettujen mallien arviointi tehdään vertaamalla odotettua esiintyvyyttä havaittuun prosenttiosuuteen. Kuvassa. 2 alla vertailu perustuu CD4-solujen määrän seurantaan.
% prevalenssi kuvaaja kovariaatille HIV: n / aidsin etenemisestä määriteltynä CD4-solumäärän mukaan (alkuperäinen). Selitykset: Tila:1= CD4 > 800, State2 = 500 < CD4 ≤ 800, State3=350 < CD4 ≤ 500; State4= CD4 < 350; state5 = kuolema
yllä oleva kuva 2 osoittaa, että hoidon alussa yli 90 prosentilla potilaista CD4-solumäärä oli alle 200 solua/mm3 (tila 4). Kun hoitoon kulunut aika pitenee, tilan 4 potilaiden prosentuaalinen esiintyvyys pienenee eksponentiaalisesti lähes 20%: iin neljän vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta. CD4: n osavaltioissa 1, 2 ja 3 esiintyvyys oli aloitushetkellä lähes 0% ja kasvoi eksponentiaalisesti yli 20 prosenttiin osavaltioissa 2 ja 3 kahden hoitovuoden jälkeen ja hieman yli 10 prosenttiin tilassa 1. Sen jälkeen esiintyvyys kaikissa kolmessa osavaltiossa alkoi laskea, mutta hitaasti. Kuolleisuuden esiintyvyys kasvaa 0%: sta noin 10%: iin ensimmäisten 4 hoitovuoden aikana.
viikuna. 3 jäljempänä oletetun esiintyvyyden ja havaitun esiintyvyyden vertailu perustuu viruskuormitukseen.
Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6=kuolema
kuva 3 osoittaa, että hoidon alussa yli 40% potilaista oli viruskuormatilassa 3. Tässä tilassa esiintyvyys oli suurin hoidon alussa ja sen jälkeen tilassa 4, jossa esiintyvyys oli lähes 33%. Lähes 0%: lla potilaista viruskuorma oli alle havaitsemisrajan (tila 1), ja se nousi nopeasti noin 80%: iin 1 vuoden hoidon jälkeen. 1,5 vuoden kuluttua Valtion 1 prosentuaalinen esiintyvyys vakiintui hieman ylös-ja alaspäin. Tämä voi johtua viruksen rebound tai kuolemia.
viruskuormitustiloja varten asennettu malli sopii täydellisesti kaikkiin tiloihin. CD4-valtioiden malli näyttää sopivan täydellisesti vain Valtion 1 prosentuaaliselle esiintyvyydelle. Valtiot 2 ja 3 yliarvioivat havaitun esiintyvyyden kahden ensimmäisen hoitovuoden aikana. Tila 4 aliarvioi ensimmäisen 1,5 hoitovuoden aikana havaitut arvot. CD4: n asennettu malli esitetään kuvassa. 2, aliarvioi havaitun kuolleisuusprosentin hieman ensimmäisten 3,5 vuoden aikana ja marginaali kasvaa yli 3,5 vuoden. Kuvassa. 3, viruskuormatilojen malli osoittaa, että odotettu ja havaittu kuolleisuuden esiintyvyys sopii täydellisesti ensimmäisten 3,5 vuoden aikana, mutta aliarvioi havaitun kuolleisuuden esiintyvyyden sen jälkeen. Viruskuormitustiloille asennettu malli ennustaa siten kuolleisuutta paremmin kuin CD4-tilan malli. Tämä osoittaa, että HIV: n/aidsin eteneminen hoidon aikana selittyy paremmin viruskuorman muutoksilla kuin CD4-solujen määrän muutoksilla.
suoritettiin myös todennäköisyystesti, jossa CD4-solumäärän seurantaan perustuvaa HIV / AIDS-taudin etenemistä verrattiin viruskuorman seurantaan perustuvaan taudin etenemiseen. Tulokset antavat p-arvon 10 {- 4} viruskuorman seurantaan perustuvan Markovin mallin hyväksi. Tämä vahvistaa jälleen sen, että viruskuorman seuranta on parempi merkki HIV: n/aidsin etenemisestä kuin CD4-solujen määrä. Tulokset on esitetty alla (Taulukko 5).
