Abstrakti

tavoite. Candida krusei aiheuttaa noin 1% vulvovaginaalisen kandidiaasin (VVC) tapauksista ja on luonnostaan resistentti flukonatsolille. Sienilääkkeiden testaus voi olla tarpeen, jos C. krusei-vaginiitti ei tehoa muuhun kuin flukonatsolihoitoon, erityisesti potilailla, joilla on toistuvia infektioita. Suunnittelu. Tutkimme emättimen C. krusei-isolaattien kliinisiä ominaisuuksia ja antifungaalista herkkyysprofiilia. Vuosien 2009 ja 2012 välillä tunnistimme 560 Candida spp.- positiivisia vaginaviljelmiä, joista 28 (5, 0%) oli C. krusei. Nämä isolaatit analysoitiin isäntätekijöiden ja VVC: n kliinisten muotojen mukaan, ja niiden In vitro-herkkyys 10 sienilääkkeelle testattiin vertailumikrodiluutiomenetelmällä. Tulos. Havaitsimme, että välilihan repeämä ja lisääntynyt Ikä (>50 vuotta) ennustivat merkittävästi C. krusei-bakteeria vaginanäytteissä (). Kaikki isolaatit olivat herkkiä amfoterisiini B: lle, kaspofungiinille, ketokonatsolille ja mikonatsolille. Lisäksi flukonatsolilla havaittiin olevan 42, 9% annoksesta riippuvia ja 57, 1% resistenttejä. Isolaateista vain 42, 9% oli herkkiä itrakonatsolille ja 67, 9% vorikonatsolille. Päätelmä. Paikallisten herkkyysmallien, erityisesti muiden kuin C. albicans Candida-lajien, ymmärtäminen voi merkittävästi auttaa tehokkaan sienilääkkeen valinnassa. C. krusei-vaginiitin in vivo-vaste erilaisille sienilääkkeille on tuntematon ja vaatii lisätutkimuksia.

1. Johdanto

vulvovaginaalinen kandidiaasi (VVC) on yleinen sairaus, jonka katsotaan johtuvan Candida-lajien liikakasvusta, ja on arvioitu, että 75% kaikista naisista kokee VVC-episodin elinaikanaan. C. albicans osuus 80-95% kaikista jaksot VVC maailmanlaajuisesti . Muiden kuin C. albicans-Candida-lajien aiheuttama VVC: n esiintyvyys vaihteli aiemmin 5-20%: n välillä; kuitenkin ilmoitettujen tapausten määrä on kasvanut voimakkaasti kahden viime vuosikymmenen aikana, erityisesti C. glabrata-bakteerien osalta . Siksi sienilääkkeiden resistenttien non-c-kantojen mahdollisuus. albicans Candida-lajit Candida vaginitis-hoidossa tulee ottaa huomioon klinikoilla. Resistenssin syntyminen voi johtua seuraavista tekijöistä (i) OTC-lääkkeiden laajamittaisesta käytöstä; (ii) tukahduttavien atsolien pitkäaikaisesta käytöstä; ja (iii) sienilääkkeiden tiheästä käytöstä tai (iv) vaginaviljelmien käytön lisääntymisestä luotettavien diagnoosien aikaansaamiseksi . Ei ole todisteita, jotka viittaisivat seuraaviin: (I) tietyt naiset saattavat olla alttiimpia tiettyjen Candida-lajien aiheuttamille infektioille muihin lajeihin verrattuna, tai (ii) on epidemiologisia tekijöitä, jotka saattavat altistaa naiset akuutille VVC: lle (AVVC) ja uusiutuvalle VVC: lle (rvvc).

VVC: tä aiheuttavat myös, joskin harvoin, C. parapsilosis, C. tropicalis ja C. krusei . Veren C. krusei-isolaattien alentunut herkkyys amfoterisiini B: lle ja 5-flusytosiinille määritettynä liemi-mikrodiluutiomenetelmällä on hyvin dokumentoitu . C: n kliinisen vasteen arvioimiseksi ei kuitenkaan ole käytetty in vitro herkkyystestejä. krusei-vaginiitti . Lisäksi emättimen C. krusei-infektioista tiedetään vain vähän, koska ne ovat suhteellisen harvinaisia. C. krusein tiedetään kuitenkin olevan luonnostaan resistentti yhdelle yleisimmin käytetyistä sienilääkkeistä, flukonatsolille. C. krusei-vaginiitin merkkejä ja oireita ei ilmeisesti voida erottaa muiden Candida-lajien aiheuttamien VVC-tapausten merkeistä ja oireista . Vaikka harvinainen, C. krusei on hankala syy RVVC. Lisäksi useimmilla laitoksilla on ollut vain vähän kokemusta C. krusei-vaginiitista . Tämä tutkimus pyrkii siis täyttämään tämän aukon kirjallisuudessa. Tässä analysoimme takautuvasti 28 emättimen C. krusei-isolaatin epidemiologiset ominaisuudet, mukaan lukien isäntä-ja riskitekijät. Lisäksi tutkimme näiden isolaattien antifungaaliset herkkyysprofiilit 10 sienilääkkeeseen sopivimman terapeuttisen valinnan määrittämiseksi naisilla, joilla on C. krusei-emätintulehdus.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Emätin C. krusei-isolaatit

tutkimme 1 543 vaginanäytettä sukukypsiltä naisilta, joista 560 (36,3%) oli viljelmäpositiivisia ja 983 (63.7%) oli Candida-hiivaviljelmän suhteen negatiivinen, ja näiden tapausten potilastiedot tarkistettiin. 560 emättimen hiivaa sisältäneestä isolaatista yleisin oli C. albicans, joka todettiin 242: ssa (43, 2%) isolaatissa, seuraavina C. glabrata 155: ssä (27, 7%), C. krusei 28: ssa (5, 0%), C. kefyr 20: ssä (3, 6%) ja 115: ssä (20, 5%), jotka edustavat useita Candida-lajeja. Tutkimukseen otettiin mukaan naisia, joiden emättimessä oli C. krusei. VVC: n kliinisten esitysten määritelmät kullekin ryhmälle olivat seuraavat: AVVC (ryhmä 1), tällä hetkellä oireettomat naiset, joilla on oireita aiheuttava emätintulehdus, joka esiintyy ensi kertaa tai satunnaisesti harvemmin kuin neljä kertaa vuodessa (); RVVC (ryhmä 2), oireiset potilaat, joilla on ollut vähintään neljä kliinistä VVC-tapahtumaa vuodessa (); ja verrokki (ryhmä 3), naiset, joilla oli muuten normaali C. krusei-taso emätinviljelyssään ilman emätintulehdusta, jotka olivat täysin oireettomia eikä heillä ollut RVVC: tä (). Kontrolliryhmään kuului sekaryhmä oireettomia naisia, joilla ei ollut RVVC: tä, ja naisia, joilla oli positiivinen kulttuuri. Kaikki osallistujat osallistuivat lyhyeen haastatteluun, joka sisälsi kysymyksiä elintavoista sekä lääketieteellisestä, gynekologisesta ja seksuaalihistoriasta. Çukurovan yliopiston Adanassa Turkissa toimiva Institutional Review Board tarkasteli ja hyväksyi tämän tutkimuksen. Helsingin pöytäkirjojen julistusta noudatettiin, ja potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.

2, 2. C. krusei

C. krusei-isolaatit otettiin talteen CHROMagar Candidalla (Becton Dickinson, Heidelberg, Saksa), ja ne esiintyivät tylsinä, litteinä, vaaleina mauve-mauveina ja pesäkkeinä, joiden reunus oli vaalea. C. krusei-bakteerin tunnistamiskriteereinä olivat ituputkituotannon puuttuminen ihmisen seerumista 37°C: n lämpötilassa 2 tunnin kuluttua, runsas pseudohyphaen tuotanto, jossa on jonkin verran Kohtalaista haarautumista maissijauho-Tween 80 agarilla (Difco, Detroit, MI, USA), ja heikko tai puuttuva ureaasiaktiivisuus. Nämä isolaatit varmistettiin niiden assimilaatiomallien avulla API 20c AUX-menetelmällä (bioMérieux, Marcy l ’ Étoile, Ranska) . Positiivisena kontrollina käytettiin C. krusei ATCC 6258: aa.

2, 3. Antifungaalisen herkkyyden testaus

2. 4. Tilastoanalyysi

tiedot analysoitiin IBM: n SPSS-version 19 avulla. Jatkuvat muuttujat, kuten ikä ja painoindeksi, jaettiin ensin roskiin: <30, 30-39, 40-49, ja >50-vuotiaat ja <25 (alle tai normaalipainoinen) ja >25 (ylipainoinen tai lihavainen) painoindeksin osalta. Sitten kaikki kategoriset muuttujat ristiinluokiteltiin C: llä. krusei-infektio tai kantajatilanne muuttujien välisen assosiaation kuvaavan yhteenvedon tekemiseksi khiin potenssitestillä ja assosiaatioasteen mittaamiseksi kertoimella 95% luottamusvälillä. Monimuuttuja-analyysissä käytettiin binääridatan (C. krusei-tartunnan kantaja tai ei kumpikaan) logistista regressiomallinnusta C. krusei-infektion merkittävien ennustajien määrittämiseen sen jälkeen, kun mallien muut tekijät oli mukautettu. Tekijät, joiden merkitsevyystaso <0.30 kirjattiin monimuuttujamalliin, jotta voitiin määrittää kunkin tekijän merkittävä vaikutus samanaikaisesti C. krusei-infektion ennustamiseen. Mikään muu tekijä ei vaikuttanut merkittävästi C. krusei-infektion ennustamiseen.

3. Tulokset

C. krusei-isolaatteja otettiin talteen ei-raskaana olevilta potilailta, joilla ei ollut diabetes mellitusta (), raskaana olevilta potilailta (), diabetespotilailta () ja ehkäisypotilailta (), joilla ei ollut aiemmin ollut immuunipuutosta ja jotka vierailivat Çukurovan yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan obstetriikan ja gynekologian osastolla vuosina 2009-2012. C. krusei-isolaateista 24 (85,7%) oli ainoa laji levyillä ja neljä (14,3%) kuului sekaviljelmiin, joihin kuului aina C. albicans. Ryhmässämme 24 naista (85,7%) oli premenopausaalisia ja neljä (14.3%) postmenopausaalisella kaudella, jotka olivat altistuneet myös hormonikorvaushoidolle. Naisten keski-ikä oli vuosia (vaihteluväli 21-59 vuotta).

naisten, joilla on emätin C. krusei-isolaatit, demografiset ja kliiniset perusominaisuudet on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Välilihan repeämä on huomattavasti suurempi () C. krusei-ryhmässä verrattuna ei-C. krusei-ryhmään (Taulukko 2). Kuten monimuuttuja-analyysissä kävi ilmi, välilihan repeämä () ja yli 50 vuoden ikä () ennustivat merkittävästi C. krusei-vaginiittia tai kantajatilaa (Taulukko 3).

kontrollikantojen C. krusei ATCC 6258 ja C. parapsilosis ATCC 22019 MIC-tulokset olivat hyväksyttävällä vaihteluvälillä. Kaikki C. krusei-isolaatit olivat herkkiä amfoterisiini B: lle, kaspofungiinille, ketokonatsolille ja mikonatsolille, ja 28: sta isolaatista 10: lle (35, 7%) määriteltiin 5-flusytosiinin s-DD: ksi. Flukonatsolilla havaittiin korkeita MIC-pitoisuuksia, joista 42, 9%: ssa isolaateista oli S-DD ja 57, 1%: ssa . Vain 42, 9% isolaateista oli herkkiä itrakonatsolille (kuusi S-DD ja 10 ) ja 67, 9% vorikonatsolille (neljä s-DD ja viisi). Econatsolin ja sulkonatsolin MIC-tasot olivat alhaiset. C. krusein antifungaalinen alttius, joka on eristetty AVVC-ja RVVC-potilaista, ei eronnut merkitsevästi naisista, joilla ei ollut vaginitis-oireita (; Taulukko 4).

4. Keskustelu

parhaan tietomme mukaan tämä tutkimus on laajin sarja, jossa tutkitaan yksinomaan pienisolaisen C. krusei-isolaatin esiintyvyyttä, isäntää ja riskitekijöitä sekä sienilääkeherkkyyttä. Teimme myös lyhyen yhteenvedon niiden naisten lähtötilanteesta ja demografisista ominaisuuksista, joilla oli C. krusei esiintyy vaginanäytteissä (taulukot 1 ja 2). Tietojemme mukaan esiintyvyys C. krusei on suhteellisen korkea (5,0%) tässä populaatiossa, ei näytä erityisiä isäntämieltymyksiä, ja oli useimmiten liittyy RVVC. Välilihan repeämä ja lisääntynyt Ikä (>50 vuotta) ennustivat merkittävästi C. krusei-vaginiittia (taulukot 2 ja 3). Tärkeä rajoite tässä tutkimuksessa on tiedon puute in vivo-terapeuttisista lääkevalinnoista ja tuloksista C. krusei-vaginiitin hoidossa. Lisäksi C: tä sairastavien naisten määrä. krusei on hyvin pieni, joten joidenkin muiden tarkastelemiemme tekijöiden osalta tutkimuksessa ei ehkä ollut riittävästi tehoa eron havaitsemiseen (taulukot 1-3).

sekaviljelmien esiintyminen voi vaikuttaa hoitostrategian valintaan. Edellisessä tutkimuksessamme kromogeenisten väliaineiden avulla määritimme, että vaginanäytteistä otettujen sekaviljelmien osuus oli Turkin Adanassa peräti 14,1 prosenttia . Tutkimuksen tulokset (14,3%) ovat samankaltaisia kuin aiemmassa tutkimuksessamme. Lisäksi meidän havainto, että vanhemmat naiset (keski-ikä, 40.3 vuotta)ovat alttiimpia infektiolle vahvistaa aikaisemman havainnon Singh et al. (keski-ikä, 44 vuotta). Kuitenkin naiset tutkittu Singh et al. kaikilla oli RVVC, kun taas tutkimukseemme sisältyi RVVC-tapausten lisäksi myös AVVC ja kontrollit. Nämä kirjoittajat totesivat, että C. krusei-isolaatit olivat erittäin resistenttejä flukonatsolille (MIC90 > 64 µg/mL), mikä on yhdenmukaista havaintojemme kanssa. Lisäksi nämä kirjoittajat raportoivat resistenssistä mikonatsolille (MIC90 > 4 µg/mL), joka on yksi yleisimmin käytetyistä OTC-sienilääkkeistä, mitä emme havainneet. Tuloksiemme mukaisesti klotrimatsolin havaittiin kuitenkin olevan aktiivisin ajankohtainen imidatsoli C. kruseita vastaan. Lisäksi ja mikä vielä tärkeämpää, amfoterisiini B: llä, kaspofungiinilla, itrakonatsolilla ja vorikonatsolilla osoitettiin olevan suotuisa antifungaalinen vaikutus, vaikka tutkimuksessamme useat kannat osoittautuivat ilmeisen vastustuskykyisiksi kahdelle viimeksi mainitulle lääkkeelle. Huomautettakoon, että kirjoittajat ehdottivat, että hoidon tulisi jatkua 2-6 viikkoa riippumatta käytetystä aineesta . Toisaalta tuore tutkimus kertoi, että flukonatsolille vastustuskykyinen C. albicans näyttää yleistyvän klinikoilla . Siksi sienilääkkeiden herkkyystestaus voi auttaa valitsemaan sopivan terapeuttisen lääkkeen paitsi ei-C. albicans Candida vaginitis, mutta myös harvinainen flukonatsolille resistentti C. albicans vaginitis.

tässä tutkimuksessa amfoterisiini B: n, kaspofungiinin, ketokonatsolin ja mikonatsolin havaittiin tehoavan kaikkiin C. krusei-isolaatteihin (Taulukko 4). Toisin kuin Singh et al. , mutta linjassa Richterin ym. , itrakonatsolilla todettiin korkea S-DD ja esiintyvyys, 35, 7% ja 21, 4%. Vaikka uutta laajakirjoista suun kautta otettavaa sienilääkettä vorikonatsolia käytetään harvoin VVC-potilailla, havaitsimme, että 67, 9% isolaateista oli herkkiä vorikonatsolille. Pfaller ym. raportoitu suurempi määrä, jossa todettiin, että 81, 5% 426 genitaalisesta C. krusei-isolaatista oli alttiita vorikonatsolille käyttämällä clsi M44-a-levydiffuusiomenetelmää. Vuonna conrast meidän havainnot, Lyon et al. raportoitu flukonatsoliresistenssin ennustavan voimakkaasti vorikonatsoliresistenssiä. Vaikka econatsolin ja sulkonatsolin herkkyydelle ei ole vielä määritetty erityisiä kliinisiä raja-arvoja, havaitsimme molempien lääkkeiden MIC-arvot mataliksi. Nystatin peräpuikot ja boorihappo voisivat olla C. krusei-vaginiitin hoitomuotoja .

Tämä tutkimus on tähän mennessä laajin, jossa on tutkittu C. krusei-emättimen isolaattien antifungaalista lääkeaineresistenssiprofiilia ja infektion epidemiologisia riskitekijöitä. Tässä tutkimuksessa välilihan repeämä ja iän nousu (>50 vuotta) olivat tärkeitä C: tä ennustavia tekijöitä. krusei-vaginiitti tai kantaja-aineen tila (Taulukko 3). Tämä tutkimus osoitti myös, että paikalliset imidatsolit (ketokonatsoli ja mikonatsoli), joita voidaan määrätä turvallisesti rutiininomaisesti, tehosivat kaikkiin C. krusei-isolaatteihin. Lisäksi emättimen C. krusei-isolaatit olivat vähemmän herkkiä itrakonatsolille (42, 9%) ja vorikonatsolille (67, 9%) kuin muille sienilääkkeille. Näillä löydöksillä voi olla vaikutuksia C. krusei-vaginiitin in vivo-hoitoon (Taulukko 4). Näin ollen C. krusei emätinnäytteissä ja in vitro sienilääkkeiden testauksessa auttavat sopivien sienilääkkeiden valinnassa ja hoidon kestossa. Tulevaisuudessa tarvitaan kliinisiä tutkimuksia nykyisten lääkkeiden in vivo-tehon määrittämiseksi naisille, joilla on C. krusei-vaginiitti.

eturistiriidat

kirjoittajat julistavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

kiitokset

rahoitusta tähän tutkimukseen saivat Çukurovan yliopisto Adanassa Turkissa ja Gazin yliopisto Ankarassa Turkissa.