Abstrakti

Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR), https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=368887, ANZCTR 12615000741583).

Introduction

ravintolisää kirppukirsikkakonsentraatilla on ehdotettu käytettäväksi uraattia alentavan hoidon (ULT) lisänä kihdin hoidossa. Pienet tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla ja eläimillä ovat osoittaneet, että kirsikan kulutus alentaa seerumin uraattia (SU). Esimerkiksi 10 terveelle 22-40-vuotiaalle naiselle tehdyssä tutkimuksessa tutkittiin kahden annoksen (280 g kirsikoita) vaikutuksia plasman uraattiin 1,5, 3 ja 5 tunnin kuluttua nauttimisesta. Plasman uraatti laski keskimäärin 0, 5 mg/dl (31 µmol/l) (p < 0, 05) 5-tunnin aikapisteessä. Virtsan uraattipitoisuus suureni kirsikan käytön jälkeen, ja huippueritys 3 tunnin kohdalla oli 305 ± 33 µmol/mmol, kun se lähtötilanteessa oli 202 ± 13 (p< 0, 01) . Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 16 kidevedellistä kihtiä sairastavaa potilasta, yksi ruokalusikallinen kirsikkamehutiivistettä (∼45-60 kirsikkaa) kahdesti päivässä 120 päivän ajan, SU-arvo väheni ei-merkitsevästi lähtötason uraatista 8, 37 ± 0, 082 mg/dl-8, 17 ± 0, 082 mg/dl 120 päivän kohdalla .

on myös ehdotettu, että kirsikat voivat ehkäistä kihtipurkauksia, koska kirsikkakonsentraatti sisältää antosyaania, luonnossa esiintyvää tulehdusta ehkäisevää molekyyliä, joka estää syklo-oksigenaasiaktiivisuutta ja syö reaktiivisia typpioksidiradikaaleja. Tutkimuksessa 633 henkilöä, kirsikan saanti yli 2 päivän aikana oli yhteydessä 35% pienempi riski kihti hyökkäykset verrattuna ei kirsikan saanti . Samanlainen yhteys havaittiin kirsikkauutteen kanssa. Lisäksi, kun kirsikan saanti yhdistettiin allopurinolin käyttöön, kihdin riski oli 75% pienempi kuin ilman kumpaakaan (tai 0, 25; 95%: n luottamusväli: 0, 15, 0, 42) .

tähän mennessä ei tiedetä, mikä on optimaalinen annos hapokasta kirsikkakonsentraattia SU-vaikutuksen tai soihtujen ehkäisyn kannalta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, kuinka suuri vaikutus kirpeä kirsikkakonsentraatilla, mukaan lukien sen annos ja käytön kesto, on Kihtipotilailla. Lisäksi arvioimme kirpeän kirsikkakonsentraatin vaikutusta plasman oksipurinolipitoisuuteen, sen haittavaikutuksia sekä potilaan hyväksyttävyyttä ja noudattamista.

menetelmät

lyhytaikaista annosväli-ja ajankäyttötutkimusta tehtiin yhdessä keskuksessa. Eettinen hyväksyntä saatiin Uuden-Seelannin terveyden ja vammaisuuden eettiseltä komitealta (15/NTB/133), ja kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Tutkimus rekisteröitiin prospektiivisesti Australian ja Uuden-Seelannin kliinisten tutkimusten rekisteriin 17. heinäkuuta 2015 (ANZCTR 12615000741583).

tutkimukseen osallistui

viisikymmentä kihtiä sairastavaa henkilöä, jotka oli määritelty ARA: n kihdin alustavien luokituskriteerien mukaan >0, 36 mmol/l (6 mg / dl). Tyypin 1 diabetesta sairastavat ja diureetteja saaneet jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Rekrytointi oli valikoivaa sen varmistamiseksi, että puolet osallistujista sai allopurinolia ja puolet ei saanut ULT-hoitoa. Kummankin lohkon osallistujat satunnaistettiin yhteen viidestä eri kirsikkapitoisuusryhmästä: lumelääke 2 tippaa, 7, 5 ml kahdesti vuorokaudessa, 15 ml kahdesti vuorokaudessa, 22.5 ml kahdesti vuorokaudessa ja 30 ml kahdesti vuorokaudessa 250 ml: ssa vettä 28 vuorokauden ajan. Osallistujat saivat Cherryvite® Tart Cherry Concentrate 946 ml pulloa, jotka sisältävät mehua ∼3000 Montmorency kirsikat (1 ml ∼ 3cherries) ja ∼15 g sokeria per 30 mls.

lähtötilanteen tiedonkeruuseen sisältyi väestötiedot (ikä, sukupuoli, etninen tausta), samanaikaiset sairaudet (esim.kohonnut verenpaine, diabetes, hyperkolesterolemia, sydänsairaus), alkoholinkäyttö, nykyiset lääkkeet, pituus, paino, BMI, verenpaine, seerumin ja virtsan kreatiniini, SU ja virtsan uraatti sekä allopurinolia käyttävillä potilailla plasman oksipurinoli.

osallistujia oli lähtötilanteessa 1, 3 ja 5 tuntia ensimmäisen kirsikkaannoksen jälkeen ja sen jälkeen päivinä 1, 3, 7, 14, 21 ja 28. Kaikilla käynneillä kerättiin verta SU-mittausta varten. Lähtötilanteessa, päivinä 7, 14, 21 ja 28, verestä mitattiin kreatiniini -, HbA1c-ja oksipurinolipitoisuudet ja virtsasta uraatti -, kreatiniini-ja antosyaanipitoisuudet. Tiedot kihtipurkauksista ja haittavaikutuksista kerättiin päiviltä 7, 14, 21 ja 28, ja ne koodattiin haittavaikutusten yleisiin Terminologisiin kriteereihin. Pitävyyttä arvioitiin tutkimusjakson lopussa jäljellä olevan kirpeän kirsikkakonsentraatin määrän perusteella ja vertaamalla sitä annoksesta riippuvaan arvioituun määrään sekä mittaamalla virtsan antosyaanit.

tilastolliset analyysit

lähtötilanteen väestötiedot ja niiden ominaisuudet koottiin yhteen kunkin satunnaistetun ryhmän osalta käyttäen tapauksen mukaan keskiarvoja, keskihajontoja ja frekvenssejä ja prosenttilukuja. Ensisijaista tulosta (SU-pitoisuus) verrattiin satunnaistettujen annosten välillä käyttäen yleistä lineaarista sekamallia. Tämä malli sisälsi satunnaistetun annoksen, allopurinolikerroksen ja ajan kiinteinä tekijöinä ja osallistujan satunnaisvaikutuksena. Pearsonin korrelaatiokerrointa käytettiin testaamaan käyrän alle jäävän degrementaalisen SU-alueen ja Su: n, oksipurinolin ja virtsan antosyaanien muutosten välisiä assosiaatioita lähtötilanteesta päivään 28. Tilastollisen merkitsevyyden osoittamiseksi otettiin kaksihäntäinen P-arvo <0, 05.

tulokset

lähtötilanteen väestötiedot ja pysyvyys

50 kihtipotilasta sai allopurinolihoitoa ja 25 ei uraattia alentavaa hoitoa. Lähtötilanteen väestötiedot on esitetty taulukossa 1. Yksi osallistuja (ei ULT/Cherry =7, 5 ml) vetäytyi 7.päivänä vaadittuaan leikkausta kuristetun tyrän vuoksi, ja yksi osallistuja (ei ULT/Cherry = 7, 5 ml) vetäytyi 21. päivänä sen jälkeen, kun hänelle oli myönnetty paheneva sydämen vajaatoiminta. Yksi osallistuja (ei ULT/Cherry = 22, 5 ml) perui suostumuksensa 1.päivän jälkeen, ja yksi osallistuja (ei ULT/Cherry = lumelääke) jäi tutkimukseen, mutta ei ottanut lumelääkeannosta (Kuva. 1). Palautuspullojen perusteella arvioituja viitteitä noudattamatta jättämisestä ei ollut.

tart cherry concentrate-valmisteen vaikutus SU: Hon Kihtipotilailla

Kirsikkakonsentraattiannoksilla ei ollut merkitsevää vaikutusta SU: hon 28 päivän tutkimusjakson aikana (Kuva. 2a, Taulukko 2)koko ryhmässä, allopurinolia saavilla ja ei ULT-hoitoa saavilla (Kuva. 2b ja c). Kirsikkakonsentraattiannoksella ei ollut merkittävää vaikutusta su-alueen pienenemiseen käyrän alapuolella 28 päivän tutkimusjakson aikana. Kirsikkakonsentraattiannos ei vaikuttanut virtsan antosyaanipitoisuuksien muutoksiin päivien 0 ja 28 välillä. Antosyaanimuutoksen ja SU-alueen pienenemisen välillä ei havaittu korrelaatiota käyrän alla (r = -0, 10, P = 0, 50). Kirsikkakonsentraatilla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta oksipurinolipitoisuuteen 28 päivän tutkimusjakson aikana (P = 0, 11) (Taulukko 2).

kirsikkakonsentraatin vaikutus SU: Hon tutkimuksen ensimmäisen 24 tunnin aikana on esitetty kuvassa. 3. Kirsikkakonsentraattiannoksella ei ollut merkitsevää vaikutusta (P = 0, 32) uraatin erittymiseen jakeittain (normalisoitu mmol kreatiniiniin).

odotetusti allopurinolia saavilla osallistujilla oli merkitsevästi pienemmät SU-pitoisuudet kaikkina ajankohtina verrattuna niihin, jotka eivät saaneet ULT-hoitoa (Kuva. 4 A). Kirsikkakonsentraatilla ei ollut ilmeistä vaikutusta allopurinolin uraattia alentavaan vaikutukseen (Fig. 4b). Allopurinolia saaneilla oli kuitenkin merkitsevästi suurempi virtsan antosyaanien määrän nousu (p < 001) (Kuva. 4c).

tart-kirsikkakonsentraatin vaikutus muihin kliinisiin muuttujiin

kirsikkakonsentraatilla ei ollut merkittävää vaikutusta HbA1c-arvon (P = 0, 68) tai painon (P = 0, 80) muutokseen 28 päivän aikana (Taulukko 2). Kirsikkakonsentraatilla ei ollut vaikutusta kihtitapausten esiintymistiheyteen 28 päivää kestäneellä tutkimusjaksolla edeltävänä kuukautena (P = 0, 76) (Taulukko 2).

haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat

24 osallistujalla raportoitiin 28 päivän aikana 24 haittatapahtumaa. Näistä kahdeksantoista tapahtui osallistujille, jotka ottivat kirsikkakonsentraattia. Vain 1 haittavaikutuksen, hyperglykemian, katsottiin mahdollisesti liittyvän kirsikkakonsentraattiin. Haittavaikutuksia esiintyi kaikissa kirsikkakonsentraattiryhmissä, lumelääkeryhmässä (N = 6), 7, 5 ml: ssa (n = 3), 15 ml: ssa (n = 11), 22, 5 ml: ssa (n = 2) ja 30 ml: ssa (n = 2). Kaksi vakavaa haittatapahtumaa, yksi sydämen vajaatoiminta (ei ULT / Cherry = 7, 5 ml) ja yksi kuristustyrä (ei ULT/Cherry = 7).5 ml). Kummankaan SAE: n ei katsottu olevan sukua kirsikkatiivisteelle.

potilas hyväksyi hapokkaan kirsikkakonsentraatin

yleisesti ottaen hapokas kirsikkakonsentraatti oli hyvin siedetty, ja vain 2/46 (4, 3%) osallistujista sanoi, että maku oli sietämätön ja että he eivät kestäisi sitä pitkään, jos lääkäri suosittelisi sitä. 45 osallistujasta 38 (84,4%) sanoi suosittelevansa sitä ystävälle kihdin ehkäisyyn. Keskimääräinen hinta, jonka osallistujat olivat valmiita maksamaan kuukaudessa kirsikkatiivisteestä, oli NZD$34.4 (vaihteluväli NZD $0-100).

Keskustelu

ruokavalion muuttamista suositellaan kihtipotilaille , vaikka vankka kliininen tutkimusnäyttö tukee kliinisesti merkittävää vaikutusta SU-tai kihtipuutoksiin . Kihtipotilaat suosivat myös täydentäviä hoitoja ja ruokavalion muuttamista pitkäaikaishoidossa . Koska tällaiset hoidot voivat olla kalliita, on tärkeää saada ihmisille luotettavaa näyttöä niiden täydentävien hoitojen hyödyllisistä ja haitallisista vaikutuksista, joita he voivat ostaa tiskiltä.

tässä on osoitettu, että kirppukirsikkakonsentraatilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta SU: hun millään annoksella 28 päivän aikana. Tämä on sopusoinnussa aiemman tutkimuksen kanssa, johon osallistui 16 ihmistä, joilla oli kristallitestattu kihti ja jotka saivat yhden ruokalusikallisen (15 mls) kirsikkamehutiivistettä (∼45-60 kirsikkaa) kahdesti päivässä 120 päivän ajan, mikä johti ei-merkitsevään SU: n vähenemiseen (lähtötason uraatti 8.37 ± 0.082 mg/dl verrattuna 8.17 ± 0.082 mg/dl 120 päivän kohdalla) . Sen sijaan pieni tutkimus, johon osallistui 10 tervettä 22-40-vuotiasta osallistujaa, raportoi kahden kirsikkaannoksen (280 g) vähentäneen SU: ta keskimäärin 0, 5 mg/dl (31 µmol/l) (p < 0, 05) 5 tunnin kuluttua nauttimisesta .

on ehdotettu useita mekanismeja, joilla kirsikka voi vaikuttaa SU-pitoisuuksiin. Terveillä naisilla on raportoitu virtsan uraattierityksen lisääntymisestä . Rotilla tehdyssä tutkimuksessa 5 mg/kg kirpeää kirsikkamehua esti maksan ksantiinioksidaasin toimintaa, mikä viittaa siihen, että kirsikat voivat vähentää virtsahapon tuotantoa . Kirsikat sisältävät C-vitamiinia, jonka on arveltu vähentävän SU: ta terveillä vapaaehtoisilla . Nykyisessä tutkimuksessa uraatin erittyminen virtsaan ei lisääntynyt, mikä viittaa siihen, että vaikka kirsikan urikosuriset vaikutukset voivat olla riittäviä SU: n vähenemiseen henkilöillä, joilla on normaali munuaisten uraatin eritys, se ei välttämättä riitä munuaisten uraatin erittymisen vähenemiseen, kuten Kihtipotilailla. Samanlaisia eroja C-vitamiinin SU on havaittu terveillä vapaaehtoisilla ja Kihtipotilailla, mikä korostaa sitä, että on tärkeää tehdä ruokavaliotutkimuksia kohdepopulaatiossa täydentävää hoitoa varten .

on myös esitetty, että kirsikat saattavat ehkäistä kihtipurkauksia. Tutkimuksessa, johon osallistui 633 henkilöä, kirsikan saanti 2 päivän aikana liittyi 35% pienempään kihtikohtausten riskiin verrattuna siihen, ettei kirsikan saanti ollut lainkaan (tai 0, 65; 95%: n luottamusväli 0, 5, 0, 85). Lisäksi, kun kirsikan saanti yhdistettiin allopurinolin käyttöön, kihdin riski oli 75% pienempi kuin ilman kumpaakaan (tai 0, 25; 95%: n luottamusväli 0, 15, 0, 42) . Toisessa pienessä retrospektiivisessä tutkimuksessa 24 potilaalla, joilla oli kristallitestattu kihti ja jotka kuluttivat yhden ruokalusikallisen kirpeää kirsikkamehua päivässä ≥4 kuukauden ajan, kihtipurkaukset vähenivät merkittävästi 6,85 ± 1,34 soihdusta vuodessa 2,0 ± 0,6 soihdutukseen vuodessa (p = 0,0086) .

kirsikoiden tarkka vaikutusmekanismi kihtipuutosten vähentämisessä on edelleen epäselvä, ja se on todennäköisesti monitekijäinen . Kirsikat, erityisesti kirpeät kirsikat, sisältävät runsaasti antosyaaneja, joilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia joko estämällä syklo-oksogenaasiaktiivisuutta tai keräämällä typpioksidiradikaaleja . Terttukirsikkakonsentraatin on myös osoitettu estävän IL-1: n erittymistä in vitro MSU-kiteillä stimuloitujen monosyyttien välityksellä . Tutkimuksessamme kihtipuutoksiin ei ollut vaikutusta 28 päivän tutkimusjakson aikana verrattuna tutkimukseen osallistumista edeltäneeseen kuukauteen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena ei kuitenkaan ollut ensisijaisesti arvioida vaikutusta kihdin puhkeamiseen. Tämänhetkisen tutkimuksen perusteella näyttäisi siltä, että jos kirsikka yhdistetään kihtipurkausten vähenemiseen, se ei välity SU: n vähenemisellä. Lisäksi, jos on vaikutusta kihti flare, se voi olla voimakkaampaa ihmiset saavat allopurinolia, joilla on korkeampi virtsan antosyaanit kuin ne, jotka eivät allopurinolia. Mekanismi, jolla tämä tapahtuu, on epäselvä. Se vaatii lisätutkimusta määrittää suuruus anti-inflammatorinen vaikutus ja onko kirpeä kirsikkakonsentraatti voi olla vaihtoehto kihti leimahtaa profylaksia niille, jotka aloittavat ULT allopurinoli.

tässä tutkimuksessa ei havaittu kirpeän kirsikkakonsentraatin negatiivista vaikutusta allopurinolin uraattia alentavaan vaikutukseen. Näin ollen, jos vaikutus ehkäisyyn kihtipuutosten voidaan vahvistaa, kirsikkakonsentraatti voi olla vaihtoehto tulehduskipulääkkeiden tai kolkisiini kihtipoikkeaman profylaksia käytön aikana ULT. Kuitenkin suurempia prospektiivisia satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan vaikutusten määrittämiseksi kirsikka keskittyä kihti soihtuja.

tärkeää on, että kirpputorikonsentraattiin ei liittynyt merkittäviä haittavaikutuksia tämän tutkimuksen lyhyen keston aikana. Usein ajatellaan, että ”luonnolliset” tai täydentävät hoidot ovat turvallisia. Vakavia haittavaikutuksia voi kuitenkin esiintyä. Esimerkiksi, on olemassa tapausraportteja akuutti munuaisvaurio esiintyy ihmisiä, joilla on krooninen munuaissairaus ottaen kirsikkakonsentraatti kihti .

tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Lumelääke sisälsi 2 tippaa kirpeää kirsikkauutetta 250 mls: n vedessä. Lumelääke ei muuttanut veden makua eikä väriä. Koska osallistujien piti valmistaa annokset päivittäin kotona, tutkimusta ei ollut mahdollista sokaista. Virallista teholaskentaa ei tehty; koska kyseessä oli kuitenkin annosvälitutkimus, ryhmäkokoa 5 annosta kohti pidetään yleensä riittävänä. Lopulta emme itsenäisesti testanneet käytetyn konsentraatin sisältöä.

yhteenvetona voidaan todeta, että kirpeällä kirsikkakonsentraatilla ei ollut vaikutusta SU: n pitoisuuteen eikä uraatin erittymiseen virtsaan. Jos kirsikkakonsentraatti vaikuttaa kihtipurkauksiin pidemmän ajan kuluessa, se ei todennäköisesti välity SU: n vähenemisellä.

Rahoitus: tätä työtä tuki Uuden-Seelannin Heath Research Council.

tiedotteet: tekijät ovat ilmoittaneet, ettei eturistiriitoja ole.

tekijä toteaa