sydämen rytmihäiriöiden Suppressiotutkimuksen (CAST) sen jälkeen, kun 502 potilaan pilottitutkimus (CAPS) oli saatu päätökseen.123 CAST I: n ensimmäiset tulokset julkaistiin vuonna 1989 ja CAST II: n tulokset julkaistiin vuonna 1992.23 molemmissa tutkimuksissa rytmihäiriölääkkeet tukahduttivat tehokkaasti oireettomia kammioperäisiä rytmihäiriöitä, mutta lisäsivät rytmihäiriökuolemia. Koska suppressiohypoteesi kumottiin, yleinen tapa käyttää rytmihäiriölääkkeitä oireettomien rytmihäiriöiden tukahduttamiseen potilailla akuutin sydäninfarktin jälkeen on supistunut. CAST I-tutkimuksessa encainidilla ja flekainidilla hoidetuilla potilailla oli 3, 6-kertainen rytmihäiriökuoleman riski lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin verrattuna. KIPSITULOKSET on ekstrapoloitu sisältämään myös muita rytmihäiriölääkkeitä, mikä on johtanut siihen, että kaikkia rytmihäiriölääkkeitä käytettäessä on syytä epäillä tappavaa proarytmiaa. Näin ollen rytmihäiriölääkkeiden merkinnöissä on tapahtunut merkittäviä muutoksia ja elintarvike-ja Lääkehallinnon sääntelyohjeita on muutettu merkittävästi.4 lääketeollisuus on myös uudistanut voimakkaasti rytmihäiriölääkkeiden kehitystä.

vähintään kymmenen vuotta ennen KIPSAUKSEN aloittamista todettiin, että sydäninfarktipotilailla, joilla oli usein ja monimutkaisia kammioperäisiä ennenaikaisia depolarisaatioita (VPDs), jotka havaittiin ambulatorisessa EKG-seurannassa, oli suurempi myöhemmän rytmihäiriökuoleman riski verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut näitä rytmihäiriöitä.5678 kuten useimmilla ei–invasiivisilla lisääntyneen riskin merkkiaineilla, VPD: llä ei ole spesifisyyttä (3-6 prosentin rytmihäiriökuolemat 1 vuoden aikana), mikä tarkoittaa, että useimmat oireettomista VPD: stä kärsivät sydäninfarktin jälkeiset potilaat selviävät hengissä.9 siten jokaista 100 empiiriselle rytmihäiriöhoidolle altistunutta potilasta kohden vain muutama (3-6 potilasta 100: sta) voi hyötyä (eli rytmihäiriökuoleman ehkäisy), kun taas valitettavasti kaikki ovat vaarassa saada rytmihäiriölääkkeestä mahdollisesti tappavia proarytmioita. Kipsin suunnittelussa tutkimukseen otettiin vain potilaita, joiden rytmihäiriölääke vaimensi rytmihäiriöitä. Molemmissa CAST-tutkimuksissa tutkittiin ja kumottiin hypoteesi, jonka mukaan sydäninfarktista selvinneiden potilaiden oireettomien VPD: iden lääkkeiden tukahduttaminen parantaisi eloonjäämistä.23

laaja kirjallisuus vahvistaa VPD: n ja hoitamattoman kammiotakykardian riippumattoman ennustavan arvon tunnistettaessa sydäninfarktin jälkeisiä potilaita, joilla on suurentunut rytmihäiriökuoleman riski. Usein esiintyviä ja monimutkaisia VPD: tä esiintyy yleisemmin potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö.61011 jotkut tutkijat menevät pidemmälle ja viittaavat siihen, että VPD ja ei-kestävä kammiotakykardia ovat yksinkertaisesti kuolevan sydänlihaksen merkkiaineita.12 oireettoman VPD: n vakavuus ja monimutkaisuus sydäninfarktin jälkeen eivät liity ainoastaan ejektiofraktioon vaan kliinisen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan asteeseen, vasemman kammion laajenemisen asteeseen ja vasemman kammion aneurysman esiintymiseen. VPD: tä ja kammiotakykardian suppressiota on vaikeampi saavuttaa potilailla, joilla on merkittävä vasemman kammion toimintahäiriö.131415161718 VPD: n suppression dokumentointi yksittäisillä potilailla on myös vaikeaa VPD: n äärimmäisen vaihtelun vuoksi.1920 siksi CAST: n oli vahvistettava melko voimakkaat kriteerit rytmihäiriöiden estämiselle (80%: n VPD-esto), jotta voitiin sulkea pois vaihtelu yksittäisillä potilailla.8 äkkikuolemat vähenivät noin kolmanneksella käyttämällä empiirisiä β-salpaajia beetasalpaajien Sydänkohtaustutkimuksessa (BHAT) ja timololitutkimuksessa, mutta BHATIN post hoc-analyysi paljasti, että propranololi tukahdutti vain noin kolmanneksen VPD: stä.2122 ennakkopäätös 80%: n VPD-estotavoitteesta kipsissä vaikutti lääkkeiden valintaan ja annosteluun. Testaamalla hypoteesi VPD tukahduttaminen oli ytimessä tutkimuksen suunnittelu valettu. Tässä Circulation-lehden numerossa Goldstein ja colleagues23 tarjoavat uuden näkökulman VPD: n tukahduttamisen seurauksiin. He raportoivat Cast I-ja II-tietokannasta tehdystä post hoc-analyysistä, jossa todettiin, että KIPSIKELPOISILLA potilailla, joiden VPDs oli helppo tukahduttaa (ensimmäinen annos rytmihäiriölääkettä), oli parempi ennuste suhteessa rytmihäiriökuolemaan/ei-kuolemaan johtaneeseen sydänpysähdykseen. Jotta voitaisiin tutkia helpon tukahduttamisen riippumattomuutta rytmihäiriökuoleman ennustajana, tehtiin vakiomuotoisia tilastollisia muutoksia muuttujille, joiden tiedetään liittyvän VPD: n eston helppouteen ja rytmihäiriökuolemaan (mukaan lukien ikä, aikaisempi sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta ja ejektiofraktio). Kirjoittajat kertovat, että säätämisen jälkeen VPD: n vaimennuksen helppous oli itsenäinen rytmihäiriökuoleman ennustaja (suhteellinen riski, .66; P=.013). Koska molemmissa KIPSITUTKIMUKSISSA aktiiviseen hoitoon liittyi rytmihäiriökuolemien lisääntyminen ja pitkäkestoisessa tutkimuksessa helposti tukahdutetut potilaat satunnaistettiin todennäköisemmin, tämän yhteyden vahvuus voitiin aliarvioida.

mutta missä määrin meidän pitäisi päätellä, että tukahduttamisen helppous itsessään on voimakas kuolevuuden ennustaja? Varovaisuus on paikallaan, koska tulkintavaikeuksia aiheuttaa väistämätön nonrandom luonne alaryhmän perustuslain. Tämä raportti edustaa a priori, nonrandomized alaryhmäanalyysi CAST I ja CAST II populaatioiden mukana luokat tukahduttaminen vastaan nonsuppressio. Pääsy näihin ryhmiin oli nonrandom. Toisin kuin ryhmäkohtaisessa kohdentamisessa, jossa epätasapaino on todennäköisesti pieni ja helposti hallittavissa tavanomaisilla tilastollisilla mukautuksilla, riskitekijöiden jakamatta jättäminen aiheuttaa kaksi ongelmaa. Ensinnäkin nonrandom-valinta johtaa yleensä merkittävään epätasapainoon näiden ryhmien ominaispiirteissä. Toiseksi näitä epätasapainoja ei korjata lopullisesti tilastollisilla menettelyillä.

useissa antiarytmisten lääkkeiden spektriä koskevissa tutkimuksissa on havaittu yhteys vasemman kammion toimintahäiriön asteen ja kammioarytmioiden suppression välillä;151617181920 on vain vähän väitelty siitä, että vasemman kammion toimintahäiriön aste on tehokkain sydäninfarktin jälkeisen kuolleisuuden ennustaja.61011 jäljelle jää kysymys siitä, onko VPD: n suppression ja kuolleisuuden välinen suhde riippumaton vasemman kammion toimintahäiriöstä vai välittääkö ja heijastaako tukahduttaminen vasemman kammion toimintahäiriön suorempia vaikutuksia kuolleisuuteen. Valitettavasti juuri nämä muuttujat ovat epätasapainossa vertailuryhmien välillä (vasemman kammion ejektiofraktio, aiempi sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta ja diureetti), jotka ovat kukin vasemman kammion toimintahäiriön ilmentymiä ja samanaikaisesti ovat voimakkaampia kuoleman ennustajia kuin tukahduttamisen helppous. Alaryhmäanalyysissä, jossa on huomattavaa sekoittamista, tilastollinen säätö ei ole bromidi uuden vaatimattoman suhteen pätevyyden osoittamiseksi ympäristössä, jossa on vakiintuneita, voimakkaita ennustajia VPD: n tukahduttamisesta ja kuolleisuudesta.6151617181920

Kunnes ja ellei VPD: n suppression osoiteta parantavan ennustetta sydäninfarktin jälkeisellä potilaalla, KIPSITUTKIMUSTEN ja muiden tutkimusten tulokset korostavat rytmihäiriölääkityksen lisääntynyttä riskiä, jota ei kompensoi potilaan osoittama hyöty.4 kipsissä morikitsiini, enkainidi ja flekainidi tukahduttivat tehokkaasti potilaita, joilla oli usein VPDs, mutta rytmihäiriöt lisääntyivät dramaattisesti.23 Tässä raportissa paras tulos oli kuitenkin potilailla, jotka tukahdutettiin helposti.23 onko tämä todellinen paradoksi? Itse asiassa tämä tutkimus käsittelee uutta asiaa, erillään VPD: n tukahduttamishypoteesin tutkimisesta, joka on kumottu CAST: n tulosten perusteella. Aikaisemmat tärkeimmät KIPSITULOKSET ovat heijastus rytmihäiriölääkkeiden pitkäaikaisesta toksisuudesta huolimatta rytmihäiriöiden VPD-suppressiosta.9 Goldstein ym. 23 käsitteli äskettäin ehdotettua merkkiainetta (VPD: n vaimennuksen helppous), joka liittyy myöhemmin alhaiseen rytmihäiriökuolemiin.

Jos VPD: n estämisen helppouden ja parantuneen ennusteen välinen nykyinen suhde vahvistetaan itsenäisesti, tähän merkkiaineeseen perustuvaa tutkimusta voidaan pitää selkeänä vastakohtana CAST-tutkimussuunnitelmalle. Kuten kuviossa 1 havainnollistettiin, alkuperäinen CAST-hypoteesi hylättiin käyttämällä tutkimusasetelmaa, jossa vain sydäninfarktin jälkeiset potilaat, joilla oli usein VPD: tä, jotka tukahdutettiin, voitiin satunnaistaa tutkimukseen. Sen sijaan kuvassa 2 kuvattu tutkimusrakenne voisi tutkia Goldsteinin ym.raportin vaikutuksia.23 Tässä ehdotetussa mallissa sydäninfarktin jälkeiset potilaat, joilla on usein VPDs, testattaisiin, kuten kipsissä, rytmihäiriöiden vaimennuksen varalta. Helposti tukahdutettavat potilaat eivät kuitenkaan olisi tukikelpoisia (krooninen rytmihäiriölääkitys tällaisilla potilailla liittyi suurentuneeseen KIPSIKUOLLEISUUTEEN). Goldsteinin ja al23: n tässä raportissa todetaan, että tällaisilla potilailla on pieni riski saada rytmihäiriökuolema. Sen sijaan ei-lääkityt potilaat olisivat kohdepopulaatio, joka olisi satunnaistettu empiiriseen rytmihäiriölääkkeeseen tai lumelääkkeeseen. Rytmihäiriölääkkeiden antaminen on perusteltua tällaisessa populaatiossa, koska on havaittu lisääntynyt rytmihäiriökuoleman riski verrattuna potilaisiin, joilla on helppo tukahduttaminen. Lumelääke on perusteltu sillä perusteella, että näillä potilailla ei ole ollut oireellista rytmihäiriötapahtumaa ja että rytmihäiriölääkkeet ovat yleensä osoittautuneet vaarallisiksi tällaisille potilaille varhain sydäninfarktin jälkeen.

näin ollen Goldsteinin ja al23: n raportti tässä liikkeessä on toinen Cast-tietokannasta johdettu innovatiivinen havainto: VPD: n estämisen helppous itsessään voi olla merkki alhaisesta rytmihäiriökuolemasta potilailla, jotka selviävät sydäninfarktista usein VPD: llä. Kipujen alustavat tulokset ja myöhemmät alatutkimusanalyysit ovat rikastuttaneet tietämystämme rytmihäiriökuolemasta, rytmihäiriölääkkeistä ja kammioperäisistä rytmihäiriöistä. Käsityksemme ovat muuttuneet antiarytmisten lääkkeiden turvallisuudesta sekä PROARYTMIAN ongelman suuruudesta valettu seurauksena.4 CAST vaikuttaa edelleen välttämättömästi rytmihäiriölääkkeiden kehitykseen ja kliiniseen tutkimusympäristöön sekä rytmihäiriöiden hoitoon.

tässä pääkirjoituksessa esitetyt mielipiteet eivät välttämättä ole päätoimittajien tai American Heart Associationin mielipiteitä.

Footnotes