Abstract

purutabletit ovat monipuolinen annostelumuoto, joka tarjoaa useita etuja, kuten suun kautta annettavan lääkkeen annostelun ilman veden tarvetta, nielemisen helppouden, kiinteiden annosmuotojen stabiilisuuden edut ja potilaskeskeisen lääkkeen annostelun. Ne tarjoavat kätevän tavan lasten lääkkeiden toimittamiseen ja ravitsemuksellisten tuotteiden, kuten pureskeltavien monivitamiinien, toimittamiseen. Purutableteilla on havaittu käyttöä myös eläinlääkkeissä. Tässä asiakirjassa tarkastellaan näkökohtia muotoiluun purutabletit mukaan lukien aistinvaraiset ominaisuudet, pureskeltavuuden arviointi, ja huumeiden vapauttamista.

purutabletit ovat laajalti käytetty lääketeollisuuden, nutrakeuttisten ja eläinlääkinnällisten vaikuttavien aineiden annostelumuoto. Esimerkkejä kaupan pidetyistä tuotteista on lueteltu taulukossa I (1-10). Purutabletit voidaan määritellä tableteiksi, jotka on suunniteltu pureskelemalla käsiteltäviksi vaikuttavien aineiden vapauttamisen helpottamiseksi. Annostusmuotona purutableteilla on tavanomaisten tablettien edut valmistettavuuden, annostustarkkuuden, siirrettävyyden ja pitkän aikavälin vakauden kannalta.Lisäksi purutabletit helpottavat nielemistä, koska valmiste hajoaa aluksi suuontelossa oleviksi hiukkasiksi. Tämä on hyödyllinen potilaskeskeinen etu väestölle, kuten pediatrialle, jolle tavanomaisten tablettien nieleminen on huolenaihe (11,12,13). Koska niiden antamiseen ei tarvita vettä, annostelusta on hyötyä kätevästi. Huolimatta laajamittaisesta käytöstä purutabletit, on ollut muutamia kattavia julkaisuja niistä työn jälkeen Mendes et al. vuonna 1989 (14. FDA julkaisi vuonna 2018 ohjeistuksen purutablettien laatuominaisuuksiin liittyvistä huomioista (15). Nämä laatuominaisuudet on tiivistetty taulukossa II. tässä asiakirjassa tarkastellaan ja päivitetään purutablettien kannalta tärkeitä formulaationäkökohtia.

formulaatio

purutabletteja voidaan valmistaa monenmuotoisina. Jotkut lasten tuotteet tulevat eläinten muotoja tarjota esteettistä vetovoimaa tämän tietyn väestön.Koska purutabletit hajoavat suussa ennen nielemistä, tablettien kokonaispaino voi olla suurempi kuin tavanomaisissa (nieleminen) tableteissa, jotka ovat yleensä alle 1000 mg. Esimerkiksi antasiditabletit ylittävät usein yhden gramman kokonaispainon.Koska tabletit on suun kautta pelkistetty hiukkasiksi, on vähemmän tarvetta käyttää soikeita tai kapseleita, joita suositaan suurissa tavanomaisissa tableteissa.

monet purutablettien muotoiluvaatimukset ovat samanlaisia kuin tavanomaisten tablettien. Jauhe virtaus, tiiviys, sisällön yhdenmukaisuus ja tabletin poistovaatimukset riippuvat täyteaineiden (laimentimet), sideaineiden, liukuaineiden, voiteluaineiden ja anti-kannattajien järkevästä käytöstä. Myös eräät laimennusaineet, kuten polyolit, toimivat makeutusaineina. Väriaineita käytetään usein pediatrisissa tuotteissa esteettisyyden parantamiseksi, vaikka synteettisiä värejä tulisi käyttää varoen tässä väestössä haittavaikutusten vuoksi. Taulukossa I luetellussa lasten monivitamiinivalmisteessa tätä näkökohtaa käsitellään käyttämällä luonnollisista ainesosista johdettuja värejä (esim.juurikkaista johdettuja värejä). Merkittävä ero apuaineiden suhteen, kun purutabletteja verrataan tavanomaisiin tabletteihin, on sellaisten ainesosien käyttö, jotka vastaavat aistinvaraisia ominaisuuksia.

aistinvaraiset tekijät ja makuaistin peittävä

purutablettien aistinvaraisia ominaisuuksia, jotka on tärkeää ottaa huomioon, ovat tuotteen maku, jälkimaku, haju, maku, rakenne, suutuntuma ja visuaalinen estetiikka. Purutablettien suullinen käsittely tekee maun peittämisestä välttämättömän useimmille formulaatioille. Makeutusaineita käytetään lähes aina, ja ne ovat yksinkertaisimpia keinoja makuongelmien ratkaisemiseksi.Irtomakeuttajien (esim.sokerit tai polyolit) ja voimakkaiden makeutusaineiden (esim. aspartaami) yhdistelmät ovat yleisiä.Joidenkin purutableteissa käytettyjen makeutusaineiden suhteellinen makeus on esitetty taulukossa III. suhteellisen makeuden lisäksi on otettava huomioon makeus-vasteaikaprofiili. Esimerkiksi monoammoniumglykyrritsiinaatti on hitaasti alkava, mutta sen makeus on pitkittynyttä.Makeutusaineiden sekoituksia voidaan sen vuoksi käyttää synergististen vaikutusten aikaansaamiseksi. Joillakin voimakkailla makeutusaineilla on kitkerä maku tai jälkimaku, jonka pitoisuus kasvaa (16), mitä vaikutusta voidaan lieventää myös yhdistämällä kaksi tai useampia makeutusaineita (17).

makuja käytetään yleisesti purutableteissa. Minttu-ja piparminttumausteet ovat suosittuja antasiditableteissa.Lastentuotteissa käytetään usein hedelmäpohjaisia ja purkkamakuja.Kuiva jauhe muotoja makuja ovat suositeltavia, koska ne välttää haihtuvien aromaattisten komponenttien kuivaamisen aikana. Samasta syystä suora pakkaus on usein parempi purutablettien valmistuksessa. Jos käytetään märkää rakeistusta, makuja tulee lisätä ekstrarakeisina. Makuja voidaan edelleen muokata lisäämällä aineita, kuten sitruunahappoa.

Jos makeutusaineiden lisääminen ei riitä makuongelmien ratkaisemiseen joko vaikuttavan aineen suuren annoksen tai sen luontaisen katkeruuden vuoksi, voidaan käyttää muita menetelmiä, kuten pinnoittamista, ioninvaihtohartsien käyttöä tai lääkemolekyylin kemiallista muuntamista. Pinnoitus-ja mikrokapselointitekniikat perustuvat polymeerien tai lipidien käyttämiseen fysikaalisena esteenä hiukkasten ympärille, joka estää epämiellyttäviä makumolekyylejä joutumasta suoraan kosketukseen suun makureseptorien kanssa. Pinnoitetut hiukkaset sekoitetaan täyteaineisiin, hajoaviin aineisiin ja voiteluaineisiin ennen tabletointia.Polymeerejä, jotka eivät liukene sylkeen mutta liukenevat mahahappoon (esim.aminometakrylaattikopolymeeri), voidaan käyttää, jos halutaan välittömästi vapautuva liukenemisprofiili. Hiukkaspinnoitusprosessit voidaan suorittaa käyttämällä neste-tai spouted bed-laitteita. Pinnoitteiden mekaanisen joustavuuden on oltava riittävä, jotta ne kestävät sekä tabletin pakkaamisen että suun kautta tapahtuvan pureskelun annostelun jälkeen.

suun tuntotekijöitä ovat tunne ja rakenne. Polyolien liukeneminen on huomattavan endotermistä, mikä johtaa viilentävään vaikutukseen. Taulukossa III luetellaan joidenkin irtomakeuttajien liuoksen lämmöt. Purutableteille on kehitetty samanaikaisesti käsitelty mikrokiteinen selluloosa ja guarkumi apuaine (AVICEL CE-15), jonka väitetään parantavan suutuntumaa (18). Karkeuteen vaikuttaa hiukkaskoko, jossa pienemmillä hiukkasilla on pienempi karkeus ja se on hyväksyttävämpi.Karkeutta voidaan vähentää käyttämällä alle 300 µm (19,20) jauhehiukkaskokoa. Tarttuminen hampaisiin, liiallinen möykky tai viskositeetti ja liitumaisuus ovat myös epätoivottuja.

mekaaniset ominaisuudet ja purettavuus

tabletin mekaaniset ominaisuudet ovat tärkeitä, jotta voidaan varmistaa tabletin kestävyys ja heikko murenevuus pakkauksen, kuljetuksen ja käsittelyn jälkeen. Purutablettien osalta niillä on edelleen merkitystä, koska näiden annosmuotojen on oltava helposti pureskeltavia. Tabletit, joilla on liian suuri mekaaninen lujuus, voivat aiheuttaa riskin hampaille, hammasproteeseille tai alaleualle. Vain muutamassa julkaistussa tutkimuksessa on selvitetty markkinoitujen purutablettien (21,22,23) mekaanisia ominaisuuksia.

Pureskeltavuudella voidaan tarkoittaa tabletin murtamisen helppoutta tai vaikeutta mastikoimalla. Mekaanisia testejä, joita on käytetty epäsuorasti pureskeltavuuden arviointiin, ovat tabletin murtovoima (kovuus), vetolujuus ja äskettäin kehitetty pureskelun vaikeusindeksi (23). Nämä testit voidaan suorittaa sekä ennen lyhytaltistusta että sen jälkeen, kun sylki on simuloitu.jälkimmäistä voidaan soveltaa, koska monet tabletit pehmenevät nopeasti sen jälkeen, kun ne on asetettu vesipitoiseen väliaineeseen.

murtovoimaa käytetään laajalti lääketeollisuudessa tablettien mekaanisen lujuuden mittana.FDA: n purutabletteja koskevassa ohjeistuksessa suositellaan murtovoiman ylärajaa 12 kilopondia (kp) (15).koska murtovoima riippuu tabletin koosta, suuremmilla (koostumukseltaan samanlaisilla) tableteilla on suurempi murtovoima.

Murtovoimamittauksia voidaan käyttää useille tabletin muodoille edellyttäen, että tabletit pystyvät jatkuvasti murtumaan tiettyä akselia pitkin. Esimerkiksi kuvassa 1 esitetään kovuusmittarin käyttö sen lävistäjäakselia pitkin katkeavan neliötaulun murtovoiman määrittämiseen.

vetolujuuden avulla voidaan normalisoida tabletin kokoa ja antaa perusteellisempi mitta tabletin mekaanisista ominaisuuksista. Vetolujuus voidaan määrittää diametral compression – tai flexure-testeillä (esim.kolmen pisteen taivutus). Vaikka vetolujuudet voidaan helposti laskea pyöreille litteäpintaisille tableteille, muut muodot ovat haasteellisia, koska vaadittavat yhtälöt ovat monimutkaisempia.

pyöreiden lieriömäisten tablettien Vetolujuusarvot voidaan laskea yhtälöllä 1 (24).

missä σ on vetolujuus, F on murtovoima, D on tabletin halkaisija ja H on tabletin paksuus.

Gupta et al. ehdotti pureskelun vaikeusindeksin (CDI) käyttöä tabletin pureskeltavuuden arvioinnissa.CDI lasketaan yhtälöllä 2 (23).

missä F on murtovoima ja H on tabletin paksuus.

Nyamweya et al. on määritetty CDI-arvot joillekin kaupallisesti kaupan pidettäville purutableteille (25). Näitä arvoja verrattiin CDI-arvoihin kahdessa aiemmassa muita tuotteita koskevassa tutkimuksessa (21,23). Näiden aggregoitujen tietojen perusteella (24 : stä eri kaupallisesta purutablettituotteesta) keskimääräinen CDI–arvo oli 0, 56 Nm (95%: n luottamusväli: 0, 44-0, 67 Nm). Kaupallisten tuotteiden keskimääräinen murtovoima oli 11, 5 kp (95% CI: 9, 9–13 kp) ja keskimääräinen vetolujuus 0, 98 MPa (95% CI: 0, 85–1, 11 MPa).

lääkkeen vapautuminen

kuten missä tahansa annostusmuodossa, purutablettien lääkeaineen vapautumisominaisuudet ovat ratkaisevan tärkeitä vaikuttavan aineen biologisen suorituskyvyn kannalta. Eri farmakopeat osoittavat suurta vaihtelua purutablettien hajoamis-ja liukenemisvaatimuksissa, ja joissakin monografioissa ei ole mitään vaatimuksia lääkkeen vapautumisen testaukselle (26). Näiden testien jättäminen pois tekee kuitenkin purutablettien laadun arvioinnista haastavaa, eikä siinä käsitellä kysymystä siitä, mitä tapahtuu henkilöille, jotka nielevät purutabletit kokonaisina.

aikuisilla on raportoitu (pureskelemattomien) purutablettien maha-suolisto-impaktiota, joka on johtanut sairaalahoitoon, vaikkakin harvinaista (27, 28). Näistä raporteista huolimatta Michele et al. purutablettien turvallisuudesta yli kaksivuotiailla lapsilla todettiin, että nämä tuotteet olivat turvallisia ja hyvin siedettyjä, ja purutablettien lääkemuotoon liittyvät lääketieteelliset kysymykset ovat erittäin harvinaisia (29). Useilla taulukossa I luetelluilla tuotteilla on pediatrisia käyttöaiheita. Keskeinen seikka impaktioiden tai tukehtumisriskien ehkäisyssä on se, että purutabletti joko hajoaa tai pehmenee helposti altistuessaan syljelle.

Ritschel ja Koeleman kertoivat, että antasiditabletit, joita pureskeltiin nielemisen sijaan, helpottivat nopeammin ja tehokkaammin (30). Monet purutablettivalmisteet eivät sisällä hajoavia aineita tai superhajoavia aineita, mikä voi johtaa pitkittyneeseen liukenemiseen, jos niitä ei pureskele.Hajoaminen tai nopea liukeneminen ovat kuitenkin kriittisiä käsiteltäessä tapauksia, joissa henkilö vahingossa nielee tabletin pureskelematta sitä.Hallinnon osalta taulukossa I luetellut tuotteet jaetaan viiteen luokkaan:

• tabletit, jotka on pureskeltava
• tabletit, jotka on pureskeltava tai murskattava ennen annostelua
• tabletit, jotka voidaan joko pureskella tai sekoittaa veteen ennen annostelua
• tabletit, jotka voidaan joko pureskella tai niellä kokonaisina
• tabletit, joilla ei ole erityisiä pureskeluohjeita.

sen vuoksi tuotteesta riippuen pureskelu voi vaikuttaa tai olla vaikuttamatta in vivo-suorituskykyyn. Useita taulukossa I lueteltuja tuotteita voidaan ottaa ilman huolta elintarvikkeiden vaikutuksista.

QuilliChew ER-valmiste (taulukko I) kuvaa purutablettien käyttöä pitkävaikutteisten lääkeaineiden annostelussa. Myyntipäällysmerkinnöissä korostetaan, kuten monissa pitkäkestoisesti vapautuvissa tuotteissa, myös in vivo-annoksen dumppauksen mahdollisuutta alkoholin läsnä ollessa. Toinen huomionarvoinen tuote on Videx, jota varten tarvitaan perusteellista pureskelua tai dispersiota veteen lisätyn puskurin vapauttamiseksi, joka suojaa happolabiilia aktiivia, didanosiinia, mahahapolta.

eläinlääkevalmisteet

purutabletit soveltuvat laajasti myös koirille ja kissoille tarkoitetuissa eläinlääkevalmisteissa. Esimerkki on Simparica Trion taulukossa I, joka sisältää sianmaksajauhetta, hydrolysoitua kasviproteiinia, sokereita ja liivatetta koiralle ominaisiin aistivaatimuksiin vastaamiseksi. Lajien välisten ravintoerojen vuoksi jotkin aistivaatimukset poikkeavat ihmisen vaatimuksista. Esimerkiksi koirilla suositaan eläinperäisiä proteiineja. Vapaaehtoinen hyväksyminen (eläimen Halukkuus vapaasti kuluttaa tuotetta) on toivottava ominaisuus, ja se voi vaatia monimutkaisten palatanttien käyttöä (esim.proteiinien, sokerien ja makujen seokset) (31,32).Toinen tärkeä näkökohta ovat lajien väliset erot apuaineiden turvallisuudessa, kuten ksylitolin kohdalla on havaittu. ksylitoli soveltuu ihmisravinnoksi ja on erittäin myrkyllistä koirille (33).

johtopäätös

purutabletit ovat monipuolinen annostusmuoto, jossa yhdistyvät kiinteiden tuotteiden valmistettavuuden ja säilyvyyden edut ja samalla suotuisat aistinvaraiset ja annosteluun liittyvät edut. Potilaskeskeisten lääkemuotojen korostaminen lääkejakelussa tarjoaa lisää mahdollisuuksia purutablettien käyttöön erityisryhmillä, kuten lastentaudeilla ja eriytetyillä farmaseuttisilla tuotteilla, sekä muilla terveydenhuollon markkinoilla, kuten ravitsemuksellisilla tuotteilla, nutraceuticaleilla ja eläinlääkkeillä.

tekijöistä

Nasser Nyamweya, PhD* [email protected], on johtaja Pharma Manufacturing Solutions-yhtiössä. Hän toimi aiemmin luennoitsijana Nairobin yliopiston farmasian laitoksella. Samantha Kimani on farmaseutti (s.Pharm) ja vastavalmistunut Nairobin yliopistosta.
*kenelle kaikki kirjeenvaihto tulisi osoittaa.

artikkelin tiedot

Pharmaceutical Technology
Volume 44, Number 3
November 2020
Pages: 38-44

Citation

kun viitataan tähän artikkeliin, mainitse se nimillä N. N. Nyamweya ja S. N. Kimani, ”Chewable Tablets: A Review of Formulation Considerations,” Pharmaceutical Technology 44 (11) 2020.