Hoitajageenit
miksi kasvainvaimennusgeenin yhden kopion mutaatio tekee yksilön niin alttiiksi syövälle, jos monia geenejä on mutatoitava saavuttaakseen täysin neoplastisen tilan? Monet tuumorisuppressorigeenit ovat myös jossain roolissa, suoraan tai epäsuorasti, ’hoitajina.”Huoltajageenit ovat geenejä, jotka vastaavat muiden geenien pitämisestä terveinä (eli mutaation tukahduttamisesta). Hyvä esimerkki kasvainsuppressorigeenistä, jolla on jonkin verran hoitokykyä, on p53-geeni. Tämä geeni mutatoituu yli 50%: ssa kaikista ihmisen kasvaimista ja on siksi merkittävä tekijä syövän etenemisessä. Sen lisäksi, että p53: lla on suora kasvun säätelijärooli, sillä on toissijainen rooli auttaa perimää toipumaan vahingollisista mutaatioista. Sillä on kriittinen rooli DNA: n replikaatiota edeltävässä solusyklin ”tarkastuspisteessä”, jonka avulla solu joko pysäyttää ja korjaa vaurioituneen DNA: n tai lähettää solun tuhoamaan itsensä ”apoptoosiksi” kutsutun reitin kautta, jos se on liian pahasti vaurioitunut. P53-geenin puutteet johtavat siis siihen, että solun kyky huolehtia oman DNA: nsa vaurioista heikkenee. Tämä johtaa sitten korkeampiin mutaationopeuksiin joko spontaanisti tai mutageeneille altistumisen seurauksena, mikä johtaa virheiden nopeaan kertymiseen muissa geeneissä.
todelliset ”caretaker” – geenit ovat kuitenkin yleensä suoremmin mukana DNA: n korjautumisessa ja aiheuttavat paljon korkeampia mutaatiotasoja kuin p53-mutaatioihin normaalisti liittyvät geenit. Lisäksi ne voivat aiheuttaa suuria mutaationopeuksia myös soluissa, jotka eivät altistu mutageeneille. Kaksi parhaiten tutkittua hoitajageeniä ovat MLH1 ja msh2, jotka ovat geenejä, jotka osallistuvat DNA-emästen virheelliseen korjaamiseen DNA: n replikaation aikana. Näin ollen näiden geenien mutaatiot lisäävät huomattavasti geenien pistemutaatioiden nopeutta. Tämän korkeampi mutaatio, se on sitten kysymys, milloin tarpeeksi mutaatioita tapahtuu aiheuttaa kasvaimen kehitystä, eikä jos kasvain voi kehittyä.
on olemassa muitakin DNA: n epävakauden tyyppejä kuin epäsuhtien korjaamista, jotka ovat syövässä vielä yleisempiä. Mekanismit tämäntyyppisten epävakautta ovat vähemmän tunnettuja, mutta niihin liittyy poistaminen tai päällekkäisyyttä suurten segmenttien kromosomien, kromosomien translocations, aneuploidy, ja muut kromosomipoikkeavuudet. Nämä kromosomipoikkeavuudet edistävät syövän etenemistä monin tavoin.
DNA-segmenttien poistot voivat johtaa tuumorisuppressorigeenien menetykseen (kuva 3), mikä johtaa kasvaimen kasvamiseen aggressiivisemmin. Päällekkäisyydet segmenttien kromosomien voi aiheuttaa lisääntynyt kopiomäärä protooncogenes (Kuva 1), mikä johtaa korkeampiin ekspression, joka johtaa näiden geenien edistää kasvaimen kasvua. Kromosomitranslokaatioiden on myös todettu edistävän tuumorigeneesiä aiheuttamalla onkogeenin fuusion eri geenin kanssa (kuva 1). Kromosomitranslokaatio johtaa yleensä proto-onkogeenin fuusioitumiseen toisen kromosomin eri geenin kanssa. Fuusiogeenin ilmentymäkuvio kehon kudoksissa muuttuu yleensä suhteessa normaaliin proto-onkogeeni-ilmentymään. Jälleen tämä voi johtaa tiettyihin kasvaintyyppeihin.
useissa geneettisissä sairauksissa, kuten Bloomin oireyhtymässä ja Fanconin anemiassa, ensisijainen vika näyttää olevan kromosomipoikkeavuus. Henkilöt, joilla nämä oireyhtymät ovat hyvin alttiita tumorigenesis samoin. On siis selvää, että useat yksittäiset geenit voivat edistää tällaista epävakautta. Bloomin syndroomageeni näyttää olevan helikaasi, joka on todennäköisesti jollain tavalla mukana kromosomien replikaatiossa. Useat eri geenit voivat itse asiassa aiheuttaa Fanconin anemian,vaikka niiden toimintaa ei tunneta. Näin ollen merkittävä määrä yksittäisiä geenejä voi todennäköisesti edistää kromosomaalista epävakautta kasvaimia, jos ne ovat vaurioituneet.
