PCA NAPLS-2-tiedoissa

kaikki napls-2-näytteen koehenkilöt (yhteensä 302, mukaan lukien 19 muuntajaa, 163 ei-muuntajaa, 120 kontrollia) suorittivat viiden fMRI: n pariston paradigmat rekrytointikohdassa: silmät auki lepotilan paradigma, verbaalinen työmuistitehtävä, episodinen muistin koodaustehtävä, episodinen muistinetsintätehtävä ja emotionaalisia kasvoja vastaava tehtävä. Käytimme laajennettua Power brain Atlasta,jossa oli 270 aluetta23,24, 25, rakentaaksemme toiminnallisia aivoverkostoja jokaiselle yksilölle kunkin paradigman aikana, mikä tuotti yhteensä 302 × 5 kokoaivojen yhteysmatriisia, joista jokainen edusti pairwise-yhteyttä 270 solmun välillä tietylle aiheelle ja paradigmalle. Selvittääksemme paradigm16,17: stä riippumattoman yhteisen aivojen funktionaalisen arkkitehtuurin olemassaolon suoritimme ensin PCA-analyysin rakennetuista connectivity-matriiseista, tavoitteenamme poimia jaetut connectivity-mallit, jotka voivat selittää suurimman osan varianssista kaikissa paradigmoissa kullekin yksilölle (Kuva. 1). Havaitsimme, että kaikkien kolmen tutkitun ryhmän osalta ensimmäinen pääkomponentti (PC) – pisteet selittivät ~70% kaikista liitettävyysmatriisien variansseista kaikissa viidessä paradigmassa (täydentävä Kuva 1a). Ryhmien välillä selitetyssä varianssiprosentissa ei ollut merkittäviä eroja (P = 0, 16, yksisuuntainen ANOVA). Lisäksi tarkastellessamme jokaista paradigmaa erikseen havaitsimme, että lepotila, työmuisti, episodinen muistin koodaus ja emotionaaliset Kasvot vastaavat paradigmat osoittivat samanlaisia tekijäkuormituksia ensimmäisissä tietokoneissa, kun taas episodinen muistinhakuparadigma oli hieman pienempi, mikä viittaa siihen, että muistinhakuparadigman osuus ensimmäisissä tietokoneissa oli suhteellisen pienempi verrattuna muihin paradigmoihin. Merkittäviä ryhmäeroja ei kuitenkaan löytynyt kunkin paradigman tekijäkuormituksissa (p > 0.44, yksisuuntainen ANOVA, täydentävä Kuva 1b), mikä viittaa siihen, että kaikilla kolmella ryhmällä oli paradigman kannalta samanlaiset panokset kuin ensimmäisellä PC: llä.

NBS ensimmäisten tietokoneiden osalta NAPLS-2-tiedoissa

vahvistettuamme, että ensimmäiset PC-matriisit voivat selittää suurimman osan paradigmojen varianssista ja siten toimia ”valtiosta riippumattomana” ominaisuusmatriisina jokaiselle yksilölle, pohdimme seuraavaksi, tapahtuiko näiden PC-matriisien sisällä liitettävyysmuutoksia ryhmien välillä. Tärkeää on, että vaikka PC-matriisin arvot eivät ole suora ”funktionaalisen yhteyden” mitta sellaisena kuin ne on määritelty perinteisesti korrelaatiopohjaisilla menetelmillä, ne heijastavat tietyn yksilön kaikkien paradigmojen jakaman funktionaalisen yhteyden vahvuutta. Tässä kutsuimme näitä arvoja ”Cross-paradigm connectivityn” mittoina, jotta ne erotettaisiin ”funktionaalisesta connectivitysta” tyypillisemmässä kontekstissa. NBS tutki tätä kysymystä aiemmissa tutkimuksissa11,24 ja 26 käytettyjen vakiintuneiden menettelyjen mukaisesti. Erityisesti neurosignaalien varianssin lisäksi ensimmäiset PC-matriisit, jotka on johdettu PCA-analyysistä, voivat kuvata myös koehenkilöiden demografisiin piirteisiin, pään liikkeeseen ja/tai lääkitystilaan liittyviä signaaleja, koska näihin muuttujiin liittyviä variaatioita esiintyy johdonmukaisesti kaikissa paradigmoissa. Lieventääksemme näitä hämmentäviä vaikutuksia sisällytimme NBS-analyysiin iän, sukupuolen, älykkyysosamäärän, sivuston, keskimääräisen kehyksellisen siirtymän (FD) kaikissa paradigmoissa ja antipsykoottisen annoksen haittojen vähentäjinä. Näiden muuttujien kontrolloinnin jälkeen havaitsimme erittäin merkittävän ryhmävaikutuksen yhdistettyyn verkkoon, mukaan lukien yhteensä 84 reunaa, jotka yhdistävät 62 solmuparia, jotka kattavat useita aivoalueita pikkuaivoissa, talamuksessa ja aivokuoressa (PFWE = 0,005 10,000 permutaatiosta, Fig. 2 a). Erityisesti tunnistetun verkoston alueet kuuluivat seitsemään aiemmin määriteltyyn toiminnalliseen järjestelmään23: subkortiaaliset pikkuaivot (esim. talamus, putamen, pikkuaivot), sensorimotor (esim., pre-ja postcentral gyri, supplementary motor area), visuaalinen (esim., Keski-ja huonompi takaraivon hyrrä, huonompi ohimo-gyrus, lingual gyrus, fusiform gyrus), auditiivinen (esim.rolandinen operculum), oletustila (esim. medial etuotsalohkon gyrus, kulmagyrus, precuneous, middle temporal gyrus), frontoparietal (esim. superior ja middle frontal gyri), ja attentionaalinen (esim. superior ja middle temporal gyri). PC-pisteet, jotka edustivat paradigman välistä yhteyttä näiden alueiden välillä, olivat merkittävästi korkeammat CHR: n koehenkilöillä verrattuna kontrolleihin, vaikutus, joka oli huomattavasti voimakkaampi niillä, jotka myöhemmin kääntyivät psykoosiin kuin ei-muuntajat (Fig. 2b), mikä viittaa paradigmasta riippumattomaan yhteyden muutokseen, joka edeltää psykoosin puhkeamista.

NBS: n havaintojen tulkitsemiseksi selvitimme vielä kahta kysymystä. Ensinnäkin, koska PC-matriisien arvojen merkit on korjattu, eivätkä ne välttämättä ole samoja kuin alkuperäisissä korrelaatiomatriiseissa, oli epäselvää, heijastuiko muuntimissa havaittu suurempi ristiparadigma-liitettävyys todellakin hyperyhteenliitettävyydestä. Toiseksi ei tiedetty, johtuiko havaitun efektin taustalla jokin tietty paradigma. Näihin kysymyksiin vastaamiseksi koko yksilöity verkko poimittiin kunkin paradigman alkuperäisistä liitettävyysmatriiseista ja laskettiin tämän verkon kaikkien reunojen keskiarvoksi. Löysimme kaikille viidelle paradigmalle merkittävän ryhmävaikutuksen tämän verkon keskimääräiseen funktionaaliseen liitettävyyteen (PFWE < 0.04, yksisuuntainen ANCOVA, Fig. 2c). Vastaavasti muuntajilla oli korkein liitettävyys, jota seurasivat ei-muuntajat, kun taas kontrollihenkilöillä oli heikoin liitettävyys. Lisäksi funktionaalisten yhteyksien mittarit kaikissa kolmessa ryhmässä olivat positiivisia. Nämä havainnot viittaavat konverttereissa esiintyvään pikkuaivojen–talamon-aivokuoren hyperyhteyteen, jota eivät ohjaa tietyt paradigmat vaan joka esiintyy kaikissa tutkimuksessa käytetyissä paradigmoissa.

yhteys psykoosin vakavuuteen

tutkittaessa mahdollisia yhteyksiä tunnistetun verkon muutoksen ja psykoosioireiden vakavuuden välillä suoritimme Spearman rank-order-korrelaatiot keskiverkon ristiparadigman yhteyden ja Prodromaalisten oireiden asteikosta (SOPS27) saatujen positiivisten ja epäjärjestyksellisten pisteiden välillä. Erityisesti positiiviset ja epäjärjestysoireet ovat diagnostisesti psykoosille tyypillisempiä kuin negatiiviset ja Yleisoireet. Havaitsimme verkostotoimenpiteen merkittävän yhteyden CHR: n (r = 0, 17, P = 0, 02, Fig) tutkimushenkilöiden epäjärjestysoireisiin. 2d), mutta ei terveillä kontrolleilla (P = 0, 41). Korrelaatio verkostomittarin ja positiivisten oireiden välillä ei saavuttanut merkitystä kummassakaan ryhmässä (P > 0, 12). Nämä havainnot viittaavat siihen, että havaittu hyperkytkettävyys saattaa liittyä prodromaalioireista kärsivien henkilöiden outoon ajatteluun ja käyttäytymiseen.

yhteys psykoosin konversionopeuteen

tämän jälkeen selvitimme, ennustaisiko psykoosin puhkeamista edeltänyt havaittu verkostomuutos CHR-konverttereissa konversioajan. Tätä varten suoritettiin Spearman rank-order-korrelaatio verkon keskimääräisen ristiparadigman-liitettävyyden ja lähtötilanteen skannauksen jälkeisten muuntokuukausien määrän välillä. Havaitsimme merkittävän korrelaation näiden kahden muuttujan välillä (R = -0,48, P = 0,04, Fig. 2e), mikä viittaa siihen, että suurempi yhteys pikkuaivojen–thalamo–aivokuoren verkossa ennustaa lyhyempää muuntoaikaa.

yhteys rakenteellisiin mittoihin

koska havaitut yhteyden muutokset pikkuaivojen–talamon–aivokuoren piirissä ovat kestäviä eri paradigmoissa, herää luonnollisesti kysymys, liittyvätkö nämä muutokset tämän piirin tunnistettujen solmujen rakenteellisiin eroihin, jolloin yhteysmittari voi olla tarpeeton anatomisten mittareiden kanssa psykoosiriskin indeksoinnissa. Vastataksemme tähän kysymykseen, otimme harmaita ainemääriä kaikista tunnistetuista aivokuoren, subkortiaalisen ja pikkuaivojen alueista koehenkilöiden käsitellyistä T1-painotetuista kuvantamistiedoista ja korreloimme nämä mittarit tunnistetun verkon PC-pisteiden keskiarvoihin Pearson Correlationin avulla. Analyysimme ei paljastanut merkittäviä yhteyksiä funktionaalisten liitettävyysmittareiden ja rakenteellisten harmaiden ainemäärien välillä moninkertaisen korjauksen jälkeen (PFWE > 1). Ainoat trenditason vaikutukset havaittiin bilateraalisessa talamuksessa (R = -0, 12, Punctorrected = 0.04), mikä viittaa siihen, että havaitut pikkuaivot–Talamo–aivokuorinen hyperyhteenliitettävyys välittää psykoosiriskistä ainutlaatuista tietoa, jota psykoosiin liittyvät anatomiset muutokset eivät täysin selitä ja/tai joka voi ilmetä ajankohtana ennen voimakkaimpien rakennemuutosten ilmaantumista.

tulosten todentaminen täsmäytetyssä osanäytteessä

varmistaaksemme, että havaittua verkostomuutosta eivät selittäneet demografiset ja / tai kliiniset muuttujat, joissa oli myös merkittäviä ryhmäeroja (täydentävä Taulukko 1), suoritimme lisäanalyysin käyttäen pientä osanäytettä NAPLS-2-kohortin koehenkilöistä, jotka eivät olleet lääkittyjä ja jotka vastasivat hyvin väestötietoa eri tulosryhmien välillä (KS.täydentävä Taulukko 2). Osaotokseen sisältyi yhteensä 11 muuntajaa, 40 muuntajaa ja 40 tervettä kontrollia, jotka saatiin edellä raportoidusta suuremmasta otoksesta. Tässä, kuten suuremmassakin otoksessa, havaitsimme merkittäviä ryhmäeroja tunnistetun verkon ristiparadigmayhteyksissä (p < 0.001, yksisuuntainen ANCOVA, täydentävä Kuva 3a). Jälleen korkeimmat arvot esitettiin muuntimissa, joita seurasivat muuntajat ja kontrollit. Nämä tiedot vahvistavat myös sen, että muuntajien havaittua hyperyhteenliitettävyyttä eivät ohjaa väestöryhmien ja lääkkeiden erot.

Vertailu koehenkilöiden välillä, joiden kliininen seuranta kesti 24 kuukautta

koska kliininen seuranta-aika NAPLS-2-otoksessa vaihteli yksilöiden välillä, ja ne, joiden seuranta-aika oli suhteellisen lyhyt, sisälsivät todennäköisemmin henkilöitä, jotka todella päätyivät muuntautumaan, vertailimme täydentävässä analyysissä CHR-muuntajien ja ei-muuntajien välisen tunnistetun verkon keskimääräistä cross-paradigman yhteyttä, joita oli seurattu vähintään 24 kuukauden ajan (19 muuntajaa ja 103 ei-muuntajaa). Kuten koko otoksen tulos, tässä lisäanalyysissä havaittiin merkittävä ryhmäero muuntajien ja muuntamattomien välillä (P = 0, 004, yksisuuntainen ANCOVA). Lisäksi tässä osanäytteessä havaittiin suurempi vaikutuskoko (Cohenin d = 0,76) verrattuna koko näytteeseen (Cohenin d = 0,68), mikä viittaa siihen, että NAPLS-2-näytteessä havaittu hyperyhteenliitettävyys voidaan itse asiassa aliarvioida.

havaitun verkon spesifisyys

koska tunnistettuun verkkoon kuului yhteensä 84 reunaa, tämän verkon suhteellisen suuri koko herättää kysymyksen siitä, oliko tällainen muutos reunakohtainen vai melko yleinen koko aivoissa. Tässä teimme ylimääräisen permutaatiotestin tutkiaksemme tunnistetun verkon spesifisyyttä. Erityisesti jokaisen permutaation aikana valitsimme satunnaisesti 84 reunaa PC-matriiseista ja vertailimme ryhmän eroja näiden valittujen reunojen keinoilla. Koko toimenpide toistettiin 10 000 kertaa. Havaitsimme, että mikään 10 000 permutaatiosta johdetuista P-arvoista ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä Bonferroni-korjauksen jälkeen(täydentävä Kuva. 4). Sen sijaan havaittu verkko oli erittäin merkittävä vielä Bonferronin 10 000 permutaation korjauksen jälkeenkin. Tämä lisäanalyysi tukee tunnistetun verkoston spesifisyyttä psykoosiennustuksessa ja osoittaa, että vaikutukset eivät ohjaa sitä maailmanlaajuisesti.

NBS-analyysi lepotilatiedoista

arvioidaksemme, johtuiko havaittu verkon hyperyhteenliitettävyys pelkästään lepotilan poikkeamasta (jolloin PCA-analyysi olisi tarpeeton), teimme ylimääräisen NBS-analyysin pelkästään lepotilatiedoista. Tämä analyysi ei paljastanut merkittäviä eroja tulosryhmien välillä, mikä viittaa siihen, että havaittu verkon muutos on havaittavissa vain romahtaessa useiden paradigmojen yli eikä levon aikana .

yhteys pään liikeparametreihin

varmistaaksemme edelleen, etteivät havaitut verkon poikkeamat johtuneet ryhmien välisistä pään liikerajoituksista, teimme lisäanalyysin testataksemme havaitun verkon metriikan ja kehyksellisen siirtymäarvon mahdollista yhteyttä kaikkien NAPLS-2-näytteen yksilöiden välillä Spearman rank-järjestyskorrelaation avulla. Tässä analyysissä ei havaittu merkittävää korrelaatiota näiden kahden muuttujan välillä (R = 0, 08, P = 0.17), joka tukee väitettä, jonka mukaan havaitun verkon poikkeavuuden taustalla eivät todennäköisesti ole ryhmien väliset pään liikeradat.

verkon hyperkonnektiivisuuden esiintyminen CNP-tiedoissa

varmistaaksemme, että havaittu verkon hyperkonnektiivisuus on psykoosille tyypillinen ”ominaisuus” poikkeavuus, selvitimme edelleen tällaisen muutoksen esiintymistä riippumattomassa näytteessä moniparadigman fMRI-tiedoilla, jotka on saatu kolmesta kliinisestä populaatiosta (SZ, BD ja ADHD) ja terveistä kontrolleista (täydentävä Taulukko 3). CNP-näytteen koehenkilöt suorittivat osan tai kaikki kohortin käyttämistä seitsemästä paradigmasta: silmät auki-lepotilaparadigman, ”ilmapalloanalogisen” riskinottotehtävän, spatiaalisen työmuistitehtävän, episodisen muistin koodaustehtävän, episodisen muistinetsintätehtävän, ”Go-No Go”-stop–signaalitehtävän ja ”color-shape”-tehtäväkytkentätehtävän. Edellä kuvattujen menettelyjen mukaisesti laskimme kaikkien paradigmojen korrelaatiomatriisien ensimmäiset PC-pisteet ja poimimme arvot samasta verkosta jokaiselle yksilölle (täydentävä kuva 2). Odotetusti havaitsimme merkittävän ryhmävaikutuksen verkon ristiparadigmayhteyteen iän, sukupuolen, älykkyysosamäärän, FD: n keskiarvon ja antipsykoottisen annoksen määrittämisen jälkeen (P = 0.025, yksisuuntainen ANCOVA, Fig. 3 A). Erityisesti tämä vaikutus johtui SZ-ryhmän ja HC-ryhmän välisistä eroista (PBonferroni = 0, 024, post-hoc t-testi), mutta ei muiden ryhmien välisistä eroista (PBonferroni > 0, 26, post-hoc t-testi). Lisäksi havaitun verkoston hyperyhteenliittyvyysasteen gradientti nousi yleensä psykoottisten oireiden esiintyvyyden kasvaessa populaatioissa (siten, että SZ > BD > ADHD > HC). Löydökset viittaavat psykoosispesifiseen toiminnalliseen hermojälkeen erityisesti SZ-potilailla.

jotta verkon hyperkytkettävyyden ja epäjärjestysoireiden välinen yhteys voitaisiin todentaa tarkemmin NAPLS-2-otoksessa, Spearman rank-order-korrelaatioita tehtiin verkon ristiparadigman connectivitymittareille jokaisella positiivisten oireiden Arviointiasteikon neljällä alalajilla (hallusinaatiot, harhaluulot, outo käyttäytyminen, ajatushäiriö) (saps28) sz-potilailla. Napls-2-näytteestä tehdyn havainnon mukaisesti tulos paljasti merkittävän korrelaation verkostomittarin ja ajatushäiriön subscale-pisteiden välillä (R = 0.30, P = 0.035, Fig. 3b). Korrelaatiot muiden alalajien kanssa eivät saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä (p > 0, 30), mikä viittaa siihen, että havaitut verkostomuutokset saattavat liittyä erityisesti potilaiden epäjärjestäytyneeseen ajatteluun ja puheeseen.

kuten NAPLS-2-näytteessä, vahvistimme myös tulokset väestötieteellisesti vastaavasta CNP-kohortin osanäytteestä, johon kuului 27 SZ-potilasta, 27 BD-potilasta, 27 ADHD-potilasta ja 27 HCs-potilasta (täydentävä Taulukko 4). Sama ryhmävaikutus todettiin jälleen (P = 0, 016, yksisuuntainen ANCOVA, täydentävä kuva 3b), johon taas vaikuttivat erot SZ-ryhmän ja HC-ryhmän välillä (PBonferroni = 0, 043, post-hoc t-testi), mutta ei muiden ryhmien välillä (PBonferroni > 0, 06, post-hoc t-testi). Nämä havainnot viittaavat siihen, että suuremmassa otoksessa havaitut yhteyserot eivät todennäköisesti johdu ryhmien välisestä verrattomasta väestökehityksestä. Näiden tulosten rohkaisemana suoritimme edelleen receiver operating characteristic (Roc)-käyräanalyysin testataksemme kykyä käyttää napls-2-tiedoissa havaittua hyperyhteyskuviota SZ: n potilaiden erottamiseksi koko CNP-näytteen kontrolleista. Analyysimme paljasti käyrän alle jäävän alueen (AUC) olevan 0,64 (P = 0,003 10,000 permutaatiosta, Fig. 3c), tukee edelleen piirre hyperyhteensovivuus muutos, jota voidaan mahdollisesti käyttää psykoosin ennustaminen ja luonnehdinta.