Abstrakti: faasin II tutkimuksessa 66 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä (mediaani-ikä 56 vuotta; vaihteluväli 28-75 vuotta), saivat paklitakselia (taksoli), 175 mg/m2 Infusoituna 3 tunnin aikana ja karboplatiinia (Paraplatiini), jonka annoksella saavutettiin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä alue (AUC) 6 mg min / mL; hoito toistettiin 3 viikon välein. Yhteensä 38 (58%) potilasta oli saanut aiemmin adjuvanttihoitoa, 21 potilasta, jotka olivat saaneet antrasykliiniä tai Mitoksantronia (Novantronia) sisältävää hoitoa. Toukokuusta 1997 alkaen paklitakseli-karboplatiinia on annettu 295 sykliä, joista 248 (84%) täydellä annoksella. Paklitakselin suhteellinen annosintensiteetti on 0, 9 (vaihteluväli 0, 5-1, 2). 66 potilaasta 8 (12%) saavutti täydellisen vasteen ja 27 (41%) osittaisen vasteen, kun kokonaisvaste oli 53%. Asteen 3-4 toksisuuksia ovat olleet anemia (5%), leukopenia (25%), trombosytopenia (5%), pahoinvointi/oksentelu (7%), myalgiat/artralgiat (4%), allergiset reaktiot, neurotoksisuus ja infektio (2% kummassakin). Hiustenlähtö on ollut yleistä. Mediaaniaika taudin etenemiseen on 8, 9 kuukautta; mediaania elossaoloajasta ei ole vielä saavutettu. Voimme päätellä, että paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmällä on merkittävä vaikutus pitkälle edenneessä rintasyövässä, ja sitä voidaan helposti antaa avohoidossa hallittavalla myrkyllisyydellä.
paklitakseli (Taxol) on yksi jännittävimmistä uusista syöpälääkkeistä, jolla on vaikuttava kliininen vaikutus useissa kasvaintyypeissä, kuten munasarja -, rinta -, keuhko-sekä pään ja kaulan alueen syövissä. Lisäksi useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet tämän lääkkeen vaikutuksen potilailla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä, jopa niillä potilailla, joita on aiemmin hoidettu antrasykliineillä.
kaksi tutkimusta on ilmoittanut paklitakselin ja sisplatiinin (Platinolin) yhdistelmän olevan erittäin tehokas pitkälle edenneessä rintasyövässä. Karboplatiinin (Paraplatiini) korvaaminen sisplatiinilla mahdollistaa hoidon antamisen avohoidossa, jopa potilailla, joilla on heikentynyt sydämen tai munuaisten toiminta. Karboplatiinilla on myös osoitettu olevan merkittävä vaikutus hoitamattomilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä.
ryhmämme julkaisi äskettäin Tulokset vaiheen II tutkimuksesta paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmästä antrasykliinille vastustuskykyisessä pitkälle edenneessä rintasyövässä. Tämän yhdistelmän erinomainen siedettävyys ja varma aktiivisuus saivat meidät tekemään tämän vaiheen II tutkimuksen, jossa arvioitiin sen käyttöä ensilinjan kemoterapiana pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla.
potilaat ja menetelmät
osallistumis-ja Poissulkukriteeritpäästäkseen tähän tutkimukseen kaikkien potilaiden oli täytettävä kaikki seuraavat kriteerit: (1) histologinen todiste leikkaamattomasta, paikallisesti edenneestä (vaihe IIIB) tai metastaattisesta rintasyövästä; (2) mitattavissa tai arvioitavissa oleva sairaus aiemmin säteilytettyjen alueiden ulkopuolella, ellei myöhempää etenemistä dokumentoitu; (3) suorituskykytila £ 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – asteikolla; (4) ikä 3 18 vuotta; (5) riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta; (5) elinajanodote 3 3 kuukautta; ja (6) todistettava tietoon perustuva suostumus institutionaalisten käytäntöjemme mukaisesti. Aiempi palliatiivinen sädehoito tai hormonihoito oli sallittua, mutta se oli keskeytettävä vähintään neljä viikkoa ennen tutkimukseen tuloa.
potilaat suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle, jos heillä oli jokin seuraavista ominaisuuksista: (1) oireiset etäpesäkkeet aivoissa; (2) aikaisempi tai nykyinen kasvain, lukuun ottamatta ei-melanoomaista ihosyöpää tai kohdunkaulan in situ-karsinoomaa, jota hoidettiin parantavasti; (3) eteisen tai kammion rytmihäiriöitä ja / tai kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, vaikka niillä olisikin lääketieteellisesti kontrolloitu; (4) olemassa oleva motorinen tai sensorinen neurotoksisuus luokka 2 Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaan; (5) aktiivinen infektio tai muu vakava perussairaus, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa; tai (6) raskaus.
hoitoa edeltävään arviointiin kuului täydellinen sairaushistoria, lääkärintarkastus, täydellinen verenkuva (CBC), täydellinen biokemian tutkimus, elektrokardiogrammi, rintakehän röntgenkuvaus, luustokuvaus, maksan ultraäänitutkimus ja tietokonetomografinen (CT) tutkimus. CBC-laskenta ja biokemia toistettiin ennen jokaista kemoterapiajaksoa.
hoitoohjelma-solunsalpaajahoito koostui paklitakselista annoksella 175 mg/m2, joka oli infusoitu kolmen tunnin ajan, ja sen jälkeen välittömästi karboplatiinista, jonka annoksella saavutettiin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) 6 mg × min / mL (Calvertin kaavan mukaan). Karboplatiini laimennettiin 500 mL: aan normaalia suolaliuosta ja annettiin 30 minuutin infuusiona. Hoito toistettiin kolmen viikon välein poliklinikalla.
kaikki potilaat saivat ennen paklitakselin antamista deksametasonia 20 mg lihakseen 12 ja 6 tuntia ennen paklitakselia ja dimetideenimaleaattia 4 mg ja simetidiiniä 150 mg laskimoon, molemmat 30 minuuttia ennen paklitakselia. Kaikki potilaat saivat ondansetronia (Zofran) pahoinvointilääkkeenä.
Tuumorivasteen arviointi Tuumorivastetta arvioitiin kolmen hoitosyklin välein, jos tarvittiin CT-kuvaus mitattavissa olevan tai arvioitavissa olevan sairauden toteamiseksi, tai jokaisen hoitosyklin jälkeen, jos kliininen tutkimus oli riittävä vasteen arvioimiseksi.
annosmuutokset / Toksisuushoidotlääkeannoksia pienennettiin, jos granulosytopeniaa tai trombosytopeniaa esiintyi 3 7 vuorokauden ajan tai jos esiintyi kuumeista neutropeniaa. Paklitakseliannoksen muuttamiseen käytettiin seuraavia annostasoja: tasot 0, 175 mg/m2, 1, 150 mg/m2, 2, 120 mg/m2 ja 3, 100 mg/m2. Kaikki potilaat, jotka eivät sietäneet 100 mg/m2-annostasoa, poistettiin tutkimuksesta. Annoksen suurentaminen ei ollut sallittua.
Granulosyyttikasvutekijää (G-CSF, filgrastiimi) 5 mg/kg/vrk annettiin potilaille, joille kehittyi kuumeinen neutropenia tai joiden absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) laski alle 1 000 / mL. Näille potilaille annettiin G-CSF: ää profylaktisesti kaikkien seuraavien hoitojaksojen aikana.
Jos 2.asteen neutropeniaa ja / tai trombosytopeniaa esiintyi G-CSF: n käytöstä huolimatta 3 7 päivän ajan (kahden peräkkäisen määrän ajan 1 viikon välein), paklitakseliannosta pienennettiin yhdellä annostasolla. Samoin 3. asteen neutropeniassa ja / tai trombosytopeniassa paklitakseliannosta pienennettiin kahdella annostasolla. Potilaille, joille kehittyi kuumeinen neutropenia, johon liittyi tai ei liittynyt todettua infektiota ja/tai vakavaa verenvuotoa, paklitakseliannosta pienennettiin kolmella annostasolla. ANC-arvon oli oltava 3 1 500/mL ja verihiutaleiden määrän 3 100 000/mL ennen seuraavan hoitosyklin alkua.
potilailla, joille kehittyi asteen 3 tai 4 trombosytopenia tai granulosytopenia, karboplatiiniannosta pienennettiin siten, että AUC-arvo oli 5 mg tai 4 mg × min / mL kaikissa myöhemmissä hoitojaksoissa. Jos hematologista toipumista ei tapahtunut 2 viikon kuluttua, potilas otettiin pois tutkimuksesta.
asteen 3 mukosiittitapauksissa paklitakseliannosta pienennettiin yhdellä annostasolla ja karboplatiinin annosta pienennettiin, jolloin AUC-arvo oli 5 mg × min / mL. 4. asteen neurotoksisuutta, vaikeita yliherkkyysreaktioita, oireisia rytmihäiriöitä, toisen tai kolmannen asteen eteis – kammiokatkoksia saaneilla potilailla hoito keskeytettiin ja potilas lopetettiin tutkimuksesta. Myrkyllisyyskriteerit olivat WHO: n hyväksymiä.
tehon päätepisteetaika taudin etenemiseen laskettiin paklitakselihoidon ja karboplatiinihoidon aloittamisesta siihen päivään, jona taudin eteneminen ensimmäisen kerran dokumentoitiin, ja elinaika paklitakselikarboplatiinihoidon aloittamisesta viimeisen kontaktin tai kuolinpäivään. Potilaat, joilla ei ollut taudin etenemistä tai jotka olivat elossa viimeisen päivityksen päivänä, sensuroitiin. Potilaiden, joilla oli todennäköisesti hoitoon liittyviä syitä, katsottiin ikään kuin heillä olisi ollut kasvaimen etenemistä kuolinhetkellä. Aika taudin etenemiseen ja elinaika laskettiin Kaplan-Meier-menetelmällä.
tulokset
tammikuusta 1996 maaliskuuhun 1997 tutkimukseen osallistui 66 potilasta. Valitut potilaan ja kasvaimen ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Suurin osa potilaista oli oireenmukaisia, ja heillä oli kaksi tai useampia metastasoituneita paikkoja. Yhteensä 38 (58%) potilasta oli saanut aiemmin adjuvanttia kemoterapiaa, joista 21: tä oli hoidettu antrasykliiniä tai Mitoksantronia (Novantronia) sisältävällä hoito-ohjelmalla. Näiden 21 potilaan keskimääräinen relapsivapaa aikaväli oli 28 kuukautta (vaihteluväli 8-80 kuukautta). Relapsivapausväli oli 1 £ 4 potilaalla ja > 1 vuosi 17 potilaalla.
1.toukokuuta 1997 mennessä 34 potilasta on suorittanut kaikki kuusi paklitakselikarboplatiinihoitosykliä, kun taas 10 potilasta jatkaa edelleen hoitoaan. Syitä hoidon keskeyttämiseen olivat kasvaimen eteneminen (17 potilasta), varhainen kuolema (2 potilasta), vapaaehtoinen lopettaminen (1 potilas) ja toksisuus (2 potilasta). Hoitojaksoja on annettu yhteensä 295, joista 248 (84%) täydellä annoksella. Syklien välinen mediaaniväli on 21 päivää (vaihteluväli 19-38 päivää). Paklitakselin suhteellinen annosintensiteetti on 0, 9 (vaihteluväli 0, 5-1, 2).
tähän mennessä 8 potilasta (12%; 95% luottamusväli, 4% – 20%) on saavuttanut täydellisen vasteen ja 27 (41%; 95% luottamusväli , 29% – 53%) osittaisen vasteen, kun kokonaisvaste oli 53% (95% luottamusväli, 41% – 65%). Niistä 21 potilaasta, jotka ovat aiemmin saaneet antrasykliiniä tai mitoksantronia sisältävää adjuvanttia sisältävää solunsalpaajahoitoa, neljä on saavuttanut täydellisen vasteen ja yhdeksän osittaisen vasteen paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmällä. Täydellisiä vasteita on havaittu pehmytkudos -, luu -, maksa-ja keuhkometastaaseissa.
asteen 3-4 toksisuuksia ovat olleet anemia (esiintyy 5%: lla potilaista), leukopenia (25%), trombosytopenia (5%), pahoinvointi/oksentelu (7%), myalgiat / artralgiat (4%), allerginen reaktio, neurotoksisuus ja infektio (2% kummassakin). Hiustenlähtö on ollut yleistä.
toukokuusta 1997 lähtien 29 (44%) potilasta on osoittanut kasvaimen etenevän ja 8 (12%) on kuollut. Mediaaniaika kasvaimen etenemiseen on 8, 9 kuukautta (vaihteluväli 0, 5-14, 6+ kuukautta), kun taas mediaania elossaoloajasta ei ole vielä saavutettu.
Keskustelu
tässä artikkelissa kuvataan alustavia tuloksia vaiheen II tutkimuksesta, jossa arvioitiin paklitakselin (3 tunnin infuusiona) ja karboplatiinin yhdistelmää pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus, joka raportoi tämän kuurin vaikutuksesta ensilinjan kemoterapiana pitkälle edenneessä rintasyövässä.
paklitakselia on tutkittu yhdessä useiden muiden lääkkeiden kanssa pitkälle edenneen rintasyövän hoidossa. Viime aikoina kiinnostus paklitakselin ja sisplatiinin yhdistämiseen on lisääntynyt. Tämän yhdistelmän vaikutus munasarjasyöpään tekee siitä houkuttelevan hoito-ohjelman muiden epiteelikasvainten, kuten rintasyövän, hoitoon. Karboplatiinin korvaaminen sisplatiinilla mahdollistaa avohoidon jopa potilailla, joilla on vakavia komordidisairauksia, jotka estävät nesteytyksen tai antrasykliinien antamisen.
tässä tutkimuksessa havaittu paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmällä aikaansaatu 53%: n kokonaisvaste näyttää olevan suurempi kuin pitkälle edenneen rintasyövän hoidossa saavutettu vastaava annos ja hoito-ohjelma paklitakselilla yksinään. Varmoja johtopäätöksiä yhdistelmän paremmuudesta paklitakseli-monoterapiaan verrattuna ei kuitenkaan voida tehdä, koska satunnaistettuja tutkimuksia, joissa näitä kahta hoito-ohjelmaa verrattiin toisiinsa, ei ole tehty.
mielenkiintoinen havainto tutkimuksessamme oli yhdistelmän erinomainen siedettävyys. Vakavia toksisuuksia havaittiin harvoin lukuun ottamatta leukopeniaa, joka todettiin neljäsosalla potilasryhmästä. G-CSF: n myöhempi käyttö kuitenkin lievitti tätä haittavaikutusta useimmilla potilailla.
päätelmät
Tämä tutkimus on osoittanut, että paklitakselin (3 tunnin infuusiona) ja karboplatiinin yhdistelmällä on merkittävä vaikutus pitkälle edenneessä rintasyövässä ja että sitä voidaan helposti antaa avohoidossa, jossa toksisuus on hallittavissa, erityisesti potilailla, joille antrasykliinien tai sisplatiinin anto on suljettu pois muiden samanaikaisten sairauksien vuoksi. Satunnaistetut tutkimukset, joissa tätä yhdistelmähoitoa verrattiin muihin aktiivisiin hoito-ohjelmiin pitkälle edenneen rintasyövän hoidossa, ovat aiheellisia.
1. Rowinsky EK, Donehower RC: lääkehoito: paklitakseli (Taxol). 332: 1004-1014, 1995.
2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA, et al: paklitakseli metastaattisen rintasyövän toisena ja myöhempänä hoitona: aktiivisuus riippumatta aiemmasta antrasykliinivasteesta. J Clin Oncol 13: 1152-1159, 1995.
3. Wilson Wh, Berg SL, Bryant G, et al: paklitakseli in doksorubisiini-refraktorinen tai mitoksantroni-refraktorinen rintasyöpä: vaiheen I-II tutkimus 96 tunnin infuusiosta. J Clin Oncol 12: 1621-1629, 1994.
4. Gianni L, Munzone E, Capri G, et al: paklitakseli metastaattisessa rintasyövässä: Tutkimus, jossa annettiin kaksi annosta 3 tunnin infuusiona potilaille, joiden tauti uusiutui aikaisemman antrasykliinihoidon jälkeen. J Natl Cancer Inst 87: 1169-1175, 1995.
5. Gelmon KA: joka toinen viikko paklitakseli metastasoituneen rintasyövän hoidossa. Semin Oncol 22(suppl 12): 117-122, 1995.
6. Wasserheit C, Frazein a, Oratz R, et al: faasin II tutkimus paklitakselista ja sisplatiinista pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavilla naisilla: aktiivinen hoito, joka rajoittaa neurotoksisuutta. J Clin Oncol 14: 1993-1999, 1996.
7. O ’ Brien MER, Talbot DC, Smith IE: Karboplatiini pitkälle edenneen rintasyövän hoidossa: vaiheen II tutkimus, jossa käytettiin farmakokineettisesti ohjattua annosohjelmaa. J Clin Oncol 11: 2112-2117, 1993.
8. Fountzilas G, Athanassiadis a, Kalogera-Fountzila A, et al: Paklitaxel by 3-hour infusion and caroplatin in antrasykliini-resistent advanced breast cancer: a phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. EUR J Cancer 33: 1893-1895, 1997.
9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet M, et al: Reporting results of cancer treatment. Cancer 47:207-214, 1981.
10. Kaplan EL, Meier P: Nonparametrinen estimointi epätäydellisistä havainnoista. J Am Stat Assoc 53: 457-481, 1958.
11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: syklofosfamidi ja sisplatiini verrattuna paklitakseliin ja sisplatiiniin potilailla, joilla oli vaiheen III ja IV munasarjasyöpä. 334: 1-6, 1996.
