Introduction

munasarjasyöpä oli viidenneksi yleisin syy syöpäkuolleisuuteen naisissa vuonna 2015 Yhdistyneissä tilastoissa.295 414 uutta tapausta maailmanlaajuisesti vuosina 2018 ja 184, 799 syöpään liittyvää kuolemaa maailmanlaajuisesti vuonna 2018 (1,2).Tilastolliset analyysit osoittavat, että 90% munasarjasyöpätapauksista onpiteelisiä, ja seroosi karsinooma on yleisinpatologinen tyyppi, jonka 5-vuotinen elossaololuku on 43% (3). Ihosyövän tavanomaiseen hoitoon kuuluu sytoreduktiivinen leikkaus, jota seuraa platina-ja taksaanipohjainen kemoterapia (4).Resistenssin kehittyminen solunsalpaajahoidolle kuitenkin vähentää uusiutumista hoidon jälkeen (5). Kemoresistenssin tarkka ja luotettava ennustava merkki on kiireesti tarpeen yksilöllisen hoidon parantamiseksi ja munasarjasyöpäpotilaiden ennusteen ja eloonjäämisen parantamiseksi. Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu useita kemoresistanssiin liittyviä biomarkkereita, kuten reaktivestrooman tunnusmerkkejä, syövän kantasolujen merkkiaineita ja mirnoja (6-10), mutta niitä ei ole käytetty kliinisessä käytännössä. Effective predictorsof primary platinapohjainen kemoterapia resistenssi olisi providenovel strategioita hoidettaessa potilaita epiteelin ovariancancer.

Genomiekspression säätelyhäiriö palvelee akriittista roolia tuumorigeneesissä ja kemoresistenssissä epiteelisyövässä. Aikaisempi edistys genomipohjaisten ja täsmähoitojen kehittämisessä on tarjonnut uusia strategioita munasarjasyöpää sairastavien potilaiden hoitoon (11). Aiemmissa tutkimuksissa on kuitenkin keskitytty vain geeniekspressiotasoihin sen sijaan, että olisi tutkittu, miten Alternative splicing(AS) voi vaikuttaa transkriptioarkkitehtuuriin (12,13).

AS On post-transkriptionaalinen muunnosprosessi, joka tuottaa muuttuvan kypsän mRNA-transkription yhdestä genebystä poistaen eri intronisia tai eksonisia alueita prekursorrna: sta ja yhdistäen sen jälkeen saumatut eksonit (14,15). Mrnas: t,joilla on erilaisia staattisuuksia tai koodausmahdollisuuksia, mahdollistavat proteiinintuotannon kvantitatiivisen kontrollin ja poikkeavat proteiinifunktiot (16). Hoitaa tärkeitä tehtäviä erikoistuneissa lihastoiminnoissa (17), angiogeneesissä (18) ja patologisissa prosesseissa, mukaan lukien kuulon menetys (19), Huntingtonin sairaus (20) ja syöpä (21). Uudet todisteet viittaavat siihen, että AS liittyy tuumorigeenisiin prosesseihin,kuten kasvaimen proliferaatioon, invaasioon, etäpesäkkeeseen ja apoptoosiin (22). Liittämistekijät liittävät ne mrnoja edeltäviin osiin vaikuttaen eksonivalintaan ja liittämispaikan valintaan (23). Liittämistekijät on ilmaistu eri tavoin normaalien ja canceroustisien välillä (24,25). Siksi tunnistamalla signatureprofiles ja tutkimalla liittäminen tekijät voivat paljastaa hyödyllisiä cancerbiomarkers.

syövän kaltaisten aineiden analysointi on tullut mahdolliseksi syväsekvenssitekniikoiden myötä, joiden avulla on mahdollista löytää aiemmin tuntemattomia ennustavia ja terapeuttisia biomarkkereita syöpäpotilaille. AS-tapahtumiin perustuvia ennusteita on tunnistettu eri syöpätyyppejä, kuten 26-28-vuotiasta syöpää sairastavilla potilailla. Parhaan tietomme mukaan ei kuitenkaan ole tehty systemaattisia analyyseja munasolunsyöjään liittyvästä kemoresistanssista, vaikka niitä tarvitaan kiireellisesti, koska kemoresistanssilla on suuri merkitys taudin uusiutumisessa. Tässä tutkimuksessa käytettiin Cancer Genome Atlas (tcga)-RNA-sekvensointitietoja(RNA-seq) sen tutkimiseen, voivatko tapahtumat ennakoida primaarista platinapohjaista solunsalpaajahoitoa serossissa munasarjasyövässä.

materiaalit ja menetelmät

tiedonkeruu

profiileina analysoitiin käyttäen MD Anderson Cancer Centerin toimittamaa Tcga: n SpliceSeqtool-versiota 1(https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/)(29). Seitsemän AS – tapahtumatyyppiä kvantifioitiin käyttämällä prosenttilukua spliced-in (psi): Exon skip(ES), Alternative promoottori (AP), alternate terminator (AT),alternative acceptor site (AA), Alternative donor site (AD), retainedintron (ri) ja toisensa poissulkevat eksonit (ME). Seitsemän as-tyypin psi-arvot munasarjojen seroosissa kystadenoomassa (OV) ladattiin TCGA-liitteistä. Mukaan otettiin tapahtumia, joiden keskihajonta>0.05 ja PSI-arvo >75%. Tcgadatabaasilla (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV)(30) saatiin kliinistä tietoa tcga-OV-kohortista. Tässä tutkimuksessa oli mukana henkilöitä, jotka täyttivät seuraavat kriteerit: i) potilaat, joilla diagnosoitiin vakava munasarjasyöpä, ii) potilaat, jotka saivat Platinum-pohjaista solunsalpaajahoitoa ja iii) potilaat, joilla oli hyvin määritelty vaste solunsalpaajahoidolle. Potilaat, joilla ei ollut AS-tietoja, jätettiin pois tästä tutkimuksesta. Yhteensä 63 liittymistekijää ja niiden tiedot saatiin Liittämistuesta 2 (31). Tcga-tietokannasta hankittiin myös kolmannen tason mRNA-lauseketiedot hakutekijöistä.

tilastollinen analyysi

Yksivariaattiset logistiset regressioanalyysit tehtiin primaryplatinum-pohjaisen solunsalpaajaresistenssin as-tapahtumien ennustavan arvon arvioimiseksi. Tämän jälkeen univariaattisista analyyseistä 30 merkittävintä AS-tapahtumaa sisällytettiin monimuuttujalogistisiin regressioanalyyseihin, jotta voitiin rakentaa ennustemalleja kullekin AS-tapahtumatyypille erikseen ja kaikille AS-tapahtumatyypeille yhteensä. Akaiken tiedotuskriteeriä sovellettiin sopivimman riskimallin valitsemiseen (32). Riskimallien ennustetarkkuus arvioitiin receiver operating characteristic (Roc) – analyysillä. Potilaat luokiteltiin korkean ja matalan riskin ryhmiin, joiden mediaaniarvona oli cut-off-arvo. Kaplan-Meier-analyysi ja log-rank-testi tehtiin, jotta voitiin arvioida korkean ja matalan riskin ryhmien välinen yleinen eloonjäämisaika (overall survival time, OS).

resistenssiin liittyvät risteytymistekijägeenit tunnistettiin yksikarriaattisella logistisella regressioanalyysillä. Pearsonin korrelaatiotestillä selvitettiin, liittyikö vastetekijöiden geenien ilmentyminen merkitsevästi resistenssiin liittyvien tapahtumien Psiarvoihin. Sääntelyverkkokartta on rakennettu merkittävästi korreloivien liittymätekijöiden ja tapahtumina.

kaikki analyysit tehtiin käyttäen R: ää (versio 3.5.2;www.r-project.org P<0, 05 katsottiin osoittavan tilastollisesti merkitsevää eroa, ellei muuta määritetä. Kemosensitiivisten ja kemoresistenttien ryhmien väliset erot klinikanpatologisissa parametreissä, mukaan lukien ikä, Luokka, FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Stage ja debulking status (33), testattiin parittomalla t-testillä tai χ2-testillä.

menettelyjä

r käytettiin yksikarriaattisiin ja monivariaattisiin logistisiin analyyseihin ja kemoresistanssin ennustemallien rakentamiseen. Vääristyneet tontit luotiin UpSetR-menetelmällä (Versio 1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).PROC-pakettia (versio 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/)käytettiin ROC-käyrien luomiseen ja thecurve-alueen (AUC) laskemiseen. Functional Annotation Result Summary tool version6. 8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) from theDatabase for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery (version 6.8) käytettiin geenien ontologian (GO) (http://geneontology.org) analyysiin vastaavista geneistä (34). Geenien interaktioverkosto ja korrelaatioverkosto visualisoitiin Cytoscapen avulla (versio 3.7.1; http://cytoscape.org).

tulokset

kattava analyysi as-tapahtumista OV: n tiedoissa

tämän tutkimuksen kokonaisprosessi on kuvattu kuvassa. 1a. 320 OV-potilaan Integroidut allekirjoitukset kuratoitiin etcga-tietokannasta (taulukko I). Seitsemän tyyppien tapahtumia tunnistettiin, kuten kuvassa. 1 B. Yhteensä 22 036 AS-tapahtumaa havaittiin 7 404 geenissä, mikä viittaa siihen, että yhdellä geenillä olisi voinut olla enemmän kuin yhdellä AS-tapahtumalla. Seuraavat AS-tapahtumien määrät havaittiin kunkin tyypin osalta: 8280 ES-tapahtumaa 3835 geenissä; 1535 Rieventtiä 1073 geenissä; 4841 AP-tapahtumaa 2196 geenissä; 3806 AP-tapahtumaa 1801 geenissä; 1735 AD-tapahtumaa 1291 geenissä; 1741 Aaeventtia 1357 geenissä; ja 98 ME-tapahtumaa 96 geenissä (Kuva. 1C). Yleisin AS-tapahtumatyyppi oli ES, seuraavina AP ja tapahtumissa.

Kemoresistenssiin liittyvät tapahtumat OV-tiedoissa

TCGA-tietokannan ovdatan univariaattisessa logistisessa regressioanalyysissä todettiin 915 tapahtumaa, jotka liittyivät SOLUNSALPAAJARESISTENSSIIN potilailla, joilla oli OV (p<0, 05;taulukko si). Näistä 151 tapausta liittyi merkitsevästi solunsalpaajaresistenssiin (P<0, 01; Taulukko SII), 407 tapahtumaa olivat solunsalpaajaresistenssin riskitekijöitä ja 508 solunsalpaajaresistenssin suojatekijöitä (tai<1). 915as-tapahtumiin osallistuvien 677 geenin jakautuminen visualisoitiin järkyttyneessä juonessa (Kuva. 2 A). Yhteensä 640 geenissä oli vain yhden tyyppinen kemoresistanssiin liittyvä as-tapahtuma, kun taas 37 geenissä oli useampi kuin yksi niihin liittyvä AS-tapahtuma. Esimerkiksi GPR56: n ES -, AA-ja AD-tapahtumat liittyivät kaikki merkittävästikemoresistenssiin (Tablei).

GO bioinformatiikka-analyysi tehtiin 677genesillä AS-tapahtumilla. GO-analyysissä tunnistettiin yhteensä 13 biologista prosessia ja 6 molekyylifunktiota (P<0, 01;Fig. 2b). Näiden geenien havaittiin olevan merkittävästi yhteydessä ”proteiinisitoutumiseen” ja ”RNA-polymeraasi II: n promoottorin transkription negatiiviseen säätelyyn”. Näiden 677 geenin interaktioverkkoanalyysi paljasti ahubin, johon kuuluivat RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 ja RPL13A (top 5genes, joilla on korkeampi yhteys) (Kuva. 2C).

Kemoresistenssin ennustajat potilaille, joilla OV

30 merkittävintä tapahtumaa kussakin AS-tyypissä(paitsi ME: ssä, jossa oli vain 6 tapahtumaa) ja kaikentyyppisissä tapahtumissa valittiin ehdokkaiksi yksilöimään sitoutumaton kemoresistenssin malli OV: ssä (taulukko SIII). Monimuuttujainen logistiikkarefressioanalyysi tehtiin 30 kokelastapahtumalle ennen kutakin tyyppiä ja kaikille tyypeille yhteensä, ja Akaikeinformaatiokriteeriä käytettiin sopivimman riskimallin valitsemiseen (32). Ennustemallit esitetään taulukossa II. Cut-off-arvona käytettiin mediaanipistettä, potilaat jaettiin korkean ja matalan riskin ryhmiin ja kullekin mallille laskettiin leikkaussali. ROC-käyrät luotiin, ja AUC-arvot määritettiin kemoresistenssieprediktiivisten mallien tehokkuuden arvioimiseksi. Seitsemän ennustetta, jotka rakennettiin käyttäen näitäseitsemän tyyppisiä AS-tapahtumia, osoittivat huomattavaa voimaa erottamatta OV-potilaiden kemoterapiavastetta. ES-tapahtumiin perustuva malli oli tehokkain ennustaja kuhunkin AS-tapahtumaan perustuvien mallien joukossa, ja sen AUC-arvo oli 0, 894 (Kuva. 3). As-tapahtumien kaikkiin tyyppeihin perustuva malli osoitti parhaan hyötysuhteen AUC-arvolla 0,931. Tässä mallissa mukana olevien as-tapahtumaehdokkaiden tiedot on esitetty taulukossa III.tätä mallia on käytetty solunsalpaajaresistenssin yksivariaattisissa ja monimuuttujaisissa logistisissa analyyseissä yhdessä yleisten kliinisten ominaisuuksien kanssa. Korkean riskin pistemäärä oli kemoresistenssin riippumaton riskitekijä (taulukko IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Tulokset osoittivat, että AP: hen, ES: ään, RI: hen ja kaikkiin AS-tyyppeihin perustuvissa riskimalleissa korkean riskin ryhmiin kuuluvilla potilailla oli lyhyempi elinaika verrattuna potilaisiin, jotka kuuluivat matalan riskin ryhmiin (Kuva. 4). Kaikentyyppisiin AS – tapahtumiin perustuvassa riskimallissa korkean ja matalan riskin ryhmien OS-ajan mediaani oli 1,341 päivää ja 1,875 päivää (Kuva. 4H).

Asplicing factorsin potentiaalinen korrelaatioverkosto

, koska sitä säätelevät ensisijaisesti liitoskertoimet.Siksi on ratkaisevan tärkeää määrittää, säätelevätkö Keskeiset liittymätekijät kemoresistenssiin liittyviä OV: n tapahtumia. Univariatelogistiset analyysit paljastivat, että mRNA-ilmentymätasot viisieräisistä tekijöistä liittyivät kemoresistenssiin. Tiedot näistä liitoskertoimista saatiin taulukkoon V sisältyvistä SpliceAid2: sta ja Wasshownista. tämän jälkeen tehtiin korrelaatioanalyysit viiden liitoskertoimen ilmaisutasoista ja PSI-arvoista 151 tapahtumina(p<0, 01 univariaattisissa analyyseissä). Merkittävistä korrelaatioista syntyi liitoskorrelaatioverkko (P<0,05;Kuva. 5A) välillä 70 torjuntaan liittyvää tapahtumaa, joista 38 suojaavaa ja 32 haittavaikutusta AS-tapahtumana, ja 5 liittävää tekijää. Useimmat theprotective AS-tapahtumat korreloivat positiivisesti liitostekijöiden ekspression kanssa, kuten SH3YL1: n AP PSI-arvo PTBP1: n ekspression kanssa, RPL15: n AD PSI-arvo ybx1: n ekspression kanssa, CLUL1: n AP psi-arvo SYNKRIPIN ekspression kanssa. Useimmat haittavaikutukset korreloivat negatiivisesti liittämistekijöiden ilmenemisen kanssa,kuten UBAP2L: n PSI-arvolla TRA2B: n ilmaisulla, RPS24: n ES PSI-arvolla SYNCRIP: n ilmaisulla, es PSI-arvolla ofRHOA: lla elavl4: n ilmaisulla. Edustavia korrelaatioita tapahtumien ja liitoskertoimien välillä esitetään pistealoilla (Kuva. 5B-G).

Keskustelu

aiemmissa tutkimuksissa on keskitytty ofsinglen toimintaan munasarjasyöpään liittyvinä tapahtumina. Glutationispesifisten γ-glutamyylisyklotransferasevarianttien lisääntynyt ekspressio on liittynyt huonoihin tuloksiin ovariancancerin hoidossa (35). Tutkijat ovat myös havainneet, että mesenkymaalin lisääntynyt variantcd44s-taso ja epiteelin variantin Cd44v vähentynyt ilmentyminen edistävät epiteelin-mesenkymaalin siirtymistä ja ovariancancer-solujen invaasiota (36). Tetraspaniinikai1: n liitosvariantti lieventää sen kasvainsuppressiivista toimintaa,mikä indusoi solujen siirtymistä ja johtaa huonoon ennusteeseen (37). Solunsalpaajaherkkyys on tärkein eloonjäämiseen vaikuttava tekijä vakavien munasarjasyöpien (38) hoidossa. Tietojemme mukaan vain muutamissa tutkimuksissa on kuitenkin selvitetty Eventtien mahdollista osuutta munasarjasyövän solunsalpaajaresistenssissä (39,40). Monilääkeresistenssiin liittyvien proteiini 1-geenin inovariaanikasvainten on raportoitu aiheuttavan resistenssiä oksorubisiinihoidolle (39).Ryhmän 1 (ERCC1) yliekspressio VIII: n puutteellisesta poistokorjauksesta ekson pystyy tehostamaan isplatiiniyliherkkyyttä munasarjasyövän solulinjoissa pienentämällä ercc1: n (40) proteiini-ilmentymätasoja. Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että ERCC1-geenin ES-tapahtuma oli hoitoresistenssiä suojaava tekijä, jonka or-arvo oli 0, 069 ja luottamusväli 95% 0, 008-0, 638 (taulukko SI), mikä osoittaa, että nämä tulokset ovat yhdenmukaisia edellä mainitun tutkimuksen kanssa.Näissä tutkimuksissa osoitettiin, että OV: n resistenssi on mahdollinen myös hoitovasteena, ja OV: n ominaispiirteitä koskevat systemaattiset lisätutkimukset voivat auttaa tunnistamaan mahdollisia biomarkkereita ja kemoresistenssitavoitteita.

tässä tutkimuksessa analysoitiin systemaattisesti ofAS-allekirjoitusten roolia solunsalpaajaresistenssissä käyttäen TCGA-tietokannasta saatuja tietoja 320-potilailta, joilla oli OV, ja sitten rakennettiin powerfulresistance-ennustimia. Kaikkiaan 22 036 AS-tapahtumaa havaittiin 7 404 geenissä. Noin 38% AS-tapahtumista oli ES-tapahtumia, ja ES-tapahtumiin perustuva riskimalli osoittautui tehokkaaksi. ES-tapahtumat voidaan validoida PCR: llä. Tulevissa tutkimuksissa tulisikin tutkia tarkemmin ES-tapahtumien ja solunsalpaajaresistenssin välisiä yhteyksiä. Kaikkiin AS – tyyppeihin perustuvassa ennustemallissa oli paras tehokkuus, ROC-käyrän AUC-arvo oli 0, 931. Tämä oli paljon suurempi kuin AUC-arvo yksittäiseen as-tyyppiin perustuvissa malleissa ja tehokkaampi kuin aiemmat singlemRNA-ekspressioon (AUC, 0,8056) (41), lncrna-merkkiin (AUC, 0, 83) (42) tai kliiniseen seerumin CA125/ascitesleptiiniin (AUC, 0, 846) (43) perustuvat ennustajat. Nämä yhdistetyt tulokset viittaavat siihen, että tämä malli voisi antaa tarkkoja viitteitä SOLUNSALPAAJARESISTENSSISTÄ OV-potilailla.

lisäksi tässä tutkimuksessa selvitettiin liittävien tekijöiden mahdollista osuutta solunsalpaajaresistenssissä. Solunsalpaajaresistenssiin liittyi viisi vaikuttavaa tekijää, ja niiden mahdolliset kohteet tunnistettiin. Nämä tulokset viittasivat siihen, että solunsalpaajaresistenssiin oli sekaantunut yhdistäviä tekijöitä vakavien munasarjasyöpäpotilaiden keskuudessa. Lisätyötä tarvitaan sen määrittelemiseksi, voiko näiden erityisten liitostekijöiden säätely lisätä herkkyyttä kemoterapialle ja estää sairauksien puhkeamista.

tässä tutkimuksessa oli joitakin rajoituksia. Tämä tutkimus perustui tcga-tietokannan RNA-seq-tietoihin.Varmentaminen muiden tietokantojen tai suurempien kohorttien avulla on tarpeen tulevissa tutkimuksissa. OV: n biologiseen käyttäytymiseen mahdollisesti liitettäviä liittymistapahtumia ja liittymistekijöitä tunnistettiin useita, ja niitä olisi arvioitava lisää tulevissa kokeellisissa tutkimuksissa.

yhteenvetona tässä tutkimuksessa todettiin, että tapahtumat antoivat arvokkaita ennusteita solunsalpaajaresistenssille.Käytetty malli tarjosi tehokkaan riskiosituksen SOLUNSALPAAJARESISTENSSIN ennustamiseksi potilailla, joilla on OV. Liitoskorrelaatioverkosto luotiin, jotta voitaisiin tutkia mahdollisia yhteyksiä liitostekijöiden ja AS: n välillä. Useita arvotavoitteita määriteltiin tulevaa validointia varten. Tässä tutkimuksessa selvitettiin as-tapahtumien merkitystä primaarisessa platinapohjaisessa hoidossa vakavien munasarjasyöpäpotilaiden hoidossa ja asetettiin mahdollisia tavoitteita kemoresistenssin voittamiseksi.

lisäaineisto

tukitiedot

tukitiedot

tukitiedot

vahvistukset

ei sovelleta.

rahoitusta

tätä tutkimusta tukivat Kiinan kansallinen tiedesäätiö (apuraha nro 81872125) ja Liaoningprovin Tiede-ja Hyvinvointiuraa edistävä tutkimusrahasto (apuraha nro 20170017).

tietojen ja aineistojen saatavuus

tässä tutkimuksessa käytetyt ja / tai analysoidut aineistot ovat saatavissa vastaavalta tekijältä reasonablequest-pyynnöstä.

tekijöiden osuudet

TS ja QY suunnittelivat tutkimuksen. TS teki nämä analyysit ja kirjoitti käsikirjoituksen. QY tarkisti ja muokkasi käsikirjoitusta. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät finalmanuskirjoituksen.

eettinen hyväksyntä ja suostumus

aineiston alkuperäisessä artikkelissa trialit hyväksyttiin kaikkien osallistujakeskusten paikallisissa institutionaalisissa arviointilautakunnissa, ja tietoon perustuva suostumus saatiin kaikilta osallistujilta.

potilaan suostumus julkaisuun

Ei oleellinen.

kilpailevat intressit

tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole kilpailevia intressejä.

	Siegel RL, Miller KD and Jemal a: Cancerstatistics, 2018. CA Cancer J Clin. 68:7–30. 2018. Katso artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, SiegelRL, Torre LA and Jemal a: Global cancer statistics 2018: GLOBOCANestimates of incidence and mortality worldwide for 36 Cancer 185 maassa. CA Cancer J Clin. 68:394–424. 2018. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, MillerKD, Samimi G, Runowicz CD, Gaudet MM, Jemal A ja Siegel RL:Munasarjasyöpätilastot, 2018. CA Cancer J Clin. 68:284–296.2018. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Jessmon P, Boulanger T, Zhou w andPatwardhan P: epithelialovarian syövän Epidemiology and treatment patterns. Expert Rev Syöpälääke Ther. 17:427–437. 2017.Katso artikkeli : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Bowtell DD, Böhm S, Ahmed AA, Aspuria PJ,Bast RC, Beral V, Berek JS, Birrer MJ, Blagden s, Bookman MA, etal: Rethinking ovary cancer II: Reducing mortality from high-grade serous munasarjasyöpä. Nat Revin Syöpä. 15:668–679. 2015.Katso artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	ryner L, Guan Y, Firestein R, Xiao Y, ChoiY, Rabe C, Lu S, Fuentes E, Huw LY, Lackner MR, et al: Periostiinin ja reaktiivisen strooma liittyy Primarychemoresistance ja ennustaa kliinisiä tuloksia ihosyöpä. Clin Cancer Res. 21: 2941-2951. 2015. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Muñoz-Galván s, Felipe-Opened B,García-Carrasco M, Dominguez-Piñol J, Suarez-Martinez E,Executioner-Sivianes EM, Espinosa-Sanchez A, Navas I, Otero-Albiol D,Marin JJ, et al: uusia markkereita ihmisen munasarjasyövälle, jotka yhdistävät Platinum resistenssin syövän kantasolujen fenotyyppiin ja määrittelevät uudet terapeuttiset yhdistelmät ja diagnostiset välineet. J Exp ClinCancer Res. 38: 2342019. Lue Lisää: Google Scholar : PubMed/NCBI
	van Zyl B, Tang D and Bowden NA:Biomarkers of platinum resistance in oarion cancer: What can weuse to improve treatment. Endocr Liittyy Syöpään. 25: R303-R318. 2018.Katso artikkeli: Google Scholar:PubMed/NCBI
	Shu T, Li Y, Wu X, Li B ja Liu Z: Hekd3: n Alasääntely HER2-inhibitiolla tekee serooseista ovariancancer-soluista herkkiä platinahoidolle. Cancer Lett.411:65–73. 2017. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bai L, Wang A, Zhang Y, Xu X ja Zhang X:Malat1: n Knockdown parantaa munasarjasyöpäsolujen kemosensitiivisyyttä sisplatiinille estämällä Notch1-signalointireittiä.Exp Cell Res. 366: 161-171. 2018. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Bai H, Cao D, Yang J, Li M, Zhang Z andShen K: Geneettinen ja epigeneettinen heterogeenisuus epiteelin ovariancancer ja kliiniset vaikutukset molekyyli targetedtherapy. J-Solu Mol Med. 20:581–593. 2016. Katso artikkeli: Google Scholar:PubMed/NCBI
	Konecny GE, Winterhoff B ja Wang C: gene-expression signatures in munasarjasyöpä: Promise andchallenges for patient stratification. Gynekomastia. 141:379–385.2016. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Chon HS and Lancaster JM: Microarray-basedgene expression studies in munasarjasyöpä. Syövän Hallinta. 18:8–15.2011. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Salton m ja Misteli T: mRNA: n esiasteiden Pienet moleculemodulaattorit syöpähoidossa. Trends Mol Med.22:28–37. 2016. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Narayanan SP, Singh s and Shukla S: a sagaof cancer epigenetiikka: Linking epigenetiikka to alternative splicing.Biochem J. 474: 885-896. 2017. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Nilsen TW and Graveley BR: Expansion of eukaryotic proteome by alternative splicing. Luonto.463:457–463. 2010. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nakka K, Ghigna C, Gabellini d andDilworth fj: Diversification of the muscle proteome Through Alternative splicing. Skeletin Lihas. 8:82018. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Chang SH, Elemento O, Zhang J, Zhuang ZW,Simons M ja Hla T: ELAVL1 säätelee eif4etransporterin vaihtoehtoista liittämistä postnataalisen angiogeneesin edistämiseksi. Proc Natl Acad SciUSA. 111:18309–18314. 2014. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wang Y, Liu Y, Nie H, Ma X ja Xu Z:sisäkorvan ilmentämien geenien vaihtoehtoinen liitos. Etummainen Lääkintämies.10:250–257. 2016. Katso artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Lin l, Park JW, Ramachandran s, Zhang Y,Tseng YT, Shen S, Waldvogel HJ, Curtis MA, Faull RL, Troncoso JC,et al: Transcriptome sekvensointi paljastaa poikkeavan vaihtelun Huntingtonin taudissa. Hum Mol Genet. 25:3454–3466.2016. Näytä Artikkeli : Google Scholar:PubMed/NCBI
	Urbanski LM, Leclair N and Anczuków O: Alternative-splicing defects in cancer: Splicing regulators and their downstream targets, guiding the way to novel cancertherapeutics. Wiley Interdiscip Rev RNA. 9: e14762018. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Martinez-Montiel N, Rosas-Murrieta NH,Anaya Ruiz M, Monjaraz-Guzman E ja Martinez-Contreras R:Vaihtoehtoiset liitokset syöpähoidon kohteena. Int J MolSci. 19 (pii): E5452018. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Dvinge H, Kim E, Abdel-Wahab O ja BradleyRK: RNA: n splicing factors as oncoproteins and tumour suppressors.Nat Revin Syöpä. 16:413–430. 2016. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Sveen a, Kilpinen S, Ruusulehto a, Lothera ja Skoteim RI: poikkeavaa RNA: n kiertymistä syövässä; Ekspression muutokset ja kuljettaja mutaatioita liittämällä tekijä geenit. Onkogeeni.35:2413–2427. 2016. Katso artikkeli: Google Scholar:PubMed/NCBI
	Shen s, Wang Y, Wang C, Wu YN ja Xing Y: SURVIV for survival analysis of mRNA isoform variation. Nat Commun.7:115482016. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Song J, Liu YD, Su J, Yuan D, Sun F andZhu J: Systemaattinen analyysi vaihtoehtoisesta liittämisestä signatureunveils prognostic predictor for kidney renal clear cell carcinomy.J-Solufysioli. 234:22753–22764. 2019. Katso artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Zhu gq, Zhou YJ, Qiu LX, Wang B, Yang Y,Liao WT, Luo YH, Shi YH, Zhou J, Fan J ja Dai Z: Prognosticalternative mRNA Splicing Signature in hepatocellular carcinoma: astudy based on large-scale sequencing data. Karsinogeneesi. Toukokuuta 2019.doi: 10.1093 / carcin / bgz073 (Epub ennen tulosta).Näytä Artikkeli : Google Scholar
	Zhu J, Chen Z ja Yong l: systemaattinen profiling of alternative splicing signature paljastaa munasarjasyövän ennusteen. Gynekomastia. 148:368–374. 2018.Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Ryan M, Wong WC, Brown R, Akbani R, Su X,Broom B, Melott J and Weinstein J: TCGASpliceSeq a compendium of alternative mRNA splicing in cancer. Nukleiinihapot Res. 44:D1018–D1022. 2016. Näytä Artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Berger AC, Korkut A, Kanchi RS, Hegde AM,Lenoir W, Liu W, Liu Y, Fan H, Shen H, Ravikumar V, et al: laaja Pan-syövän molekyylitutkimus gynecologic ja Breastcancers. Syöpäsolu. 33:690–705.e9. 2018. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Piva F, Giulietti M, Burini AB andPrincipato G: SpliceAid 2: a database of human splicing factorsexpression data and RNA target motives. Hum Mutat. 33:81–85. 2012.Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Akaike H: Information theory and anextension of the maximum likability principle. 2.Int. Sympo. on information Theor, 1972. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-0919-5_38
	Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC andLedermann JA: munasarjasyöpä. Lancet. 384:1376–1388. 2014.Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dennis G Jr, Sherman BT, Hosack DA, Yangj, Gao W, Lane HC ja Lempicki RA: DAVID: Database for annotation,visualization, and integrated discovery. Genomibiolia. 4: P32003.Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Goebel G, Berger R, Strasak AM, Egle D,Müller-Holzner E, Schmidt s, Rainer J, Presul E, Parson W, Lang s,et al: Kohonneet chac1-liitosvarianttien mRNA-ilmentymät ovat yhteydessä huonoon lopputulokseen rinta-ja munasarjapotilailla. BRJ Syöpä. 106:189–198. 2012. Katso artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bhattacharya R, Mitra T, Ray Chaudhuri Sand Roy SS: Cd44: n (CD44s) mesenkymaalinen liitos-isoformi promotesEMT/invaasio ja antaa varren kaltaisia ominaisuuksia munasarjoille cancercells. J-Solun Biochem. 119:3373–3383. 2018. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Upheber s, Karle A, Miller J, Schlaugk s,Gross E and Reuning U: Alternative splicing of KAI1 kumoaa itstumor-suppressiiviset vaikutukset integriinin avß3-välitteiseen munasarjakancerbiologiaan. Kännykkäsignaali. 27:652–662. 2015. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Markman M: antineoplastic agents in themanagement of ovary cancer: Current status and emergingtherapeutic strategies. Trends Pharmacol Sci. 29:515–519. 2018.Katso artikkeli : Google Scholar
	He X, Ee PL, Coon JS and Beck WT:Alternative splicing of the multidrug resistance protein 1/ATPbinding cassette transporter subfamily geeni in ovary cancercreates functional splice variants and is associated with increased expression of Liitoskertoimet PTB ja srp20. Clin Cancer Res. 10: 4652-4660. 2004. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Sun Y, Li T, Ma K, Tian Z, Zhu Y, Chen Fand Hu G: the impacts of ERCC1 geeni exon VIII alternative splicingon sisplatiini-resistance in oarianary cancer cells. Syöpä Sijoittaa.27:891–897. 2009. Katso artikkeli: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Zhao H, Sun Q, Li L, Zhou J, Zhang C, HuT, Zhou X, Zhang L, Wang B, Li B, et al: Aggf1: n ja MFAP4: n korkeat ilmentymätasot ennustavat primaarista platinapohjaista kemoresistenssiä, ja ne ovat yhteydessä epäsuotuisaan ennusteeseen serousovariaalista syöpää sairastavilla potilailla. J-Syöpä. 10:397–407. 2019. Katso artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Liu R, Zeng Y, Zhou CF, Wang Y, Li X, LiuZQ, Chen XP, Zhang W ja Zhou HH: pitkä Koodaamaton RNA ekspressionsignatuuri ennustamaan platinapohjaista solunsalpaajaherkkyyttä Ofovarian syöpäpotilaat. Sci Rep. 7: 182017. Katso Artikkeli: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Matte I, Garde-Granger P, Bessette p andPiché a: Serum CA125 ja askites leptiinitasosuhde ennustavat perusliinin kliinistä resistenssiä ensilinjan platinapohjaiselle hoidolle ja huonoa ennustetta potilailla, joilla on korkea-asteinen seroosi ovariancancer. Am J Cancer Res. 9: 160-170. 2019.PubMed / NCBI