teksti

CAV1-geeni koodaa kaveoliini-1: tä, integraalista kalvoproteiinia, jota esiintyy runsaasti endoteelissa ja muissa keuhkojen soluissa. Se on caveolae-nimisten plasmakalvon pullomaisten invaginaatioiden pääkomponentti (Yhteenveto Austin et al., 2012).

Kloonaus ja ekspressio

Glenney (1992) kloonasi ja sekvensoi ihmisen cDNA: n, joka koodaa kaveoliinia keuhkoista. Hän havaitsi huomiota herättävän sekvenssin samankaltaisuuden vesikkelin kuljetusproteiinin VIP21: n kanssa (katso Kurzchalia et al., 1992). Scherer ym. (1996) Arvosteli caveolin-kirjallisuutta. Rakenteellisesti kaveoliini voidaan jakaa 3 erilliseen alueeseen: hydrofiiliseen sytosoliseen N-terminaaliseen domeeniin, kalvopäällysteiseen alueeseen ja hydrofiiliseen C-terminaaliseen domeeniin. C-terminaalinen domeeni käy läpi palmitoylaation (S-asylaation) 3 kysteiinijäämässä, mikä viittaa siihen, että sekä kalvopäällysteinen alue että C-terminaalinen domeeni liittyvät kalvoon. He totesivat, että kaveoliini voi toimia telineproteiinina, joka organisoi ja keskittää tiettyjä caveoline-vuorovaikutusmolekyylejä caveolae-kalvoihin.

cav1-geeni muuntuu alfa-isoformissaan 178 aminohapon kokopitkäksi proteiiniksi. Käyttämällä immunohistokemiallisia tutkimuksia, Austin et al. (2012) todettiin, että CAV1 ilmaistaan ensisijaisesti endoteelisolun pinnalla keuhkovaltimoiden, joitakin värjäytymistä sytoplasma endoteelisolujen.

Geeniperhe

luolat (’pienet luolat’) ovat plasmakalvon erikoisaloja, joita esiintyy useimmissa solutyypeissä. Scherer ym. (1996) huomautti, että ne ovat näkyvimpiä adiposyyteissä, joissa ne muodostavat jopa 20 prosenttia plasman kalvon kokonaispinta-alasta. Sytoplasmaan orientoituneet signaalimolekyylit ovat keskittyneet näihin rakenteisiin, mukaan lukien heterotrimeeriset guaniininukleotidia sitovat proteiinit (g-proteiinit; KS.600239), Src: n kaltaiset kinaasit (KS. 124095), proteiinikinaasi C-alfa (176960) ja Ras: iin liittyvät Gtpaasit (KS. 139150). Signalointimolekyylien caveolar-lokalisointi voi tarjota lokeroisen perustan tiettyjen transmembraani-signalointitapahtumien integroinnille.

Engelman ym. (1998) tarkasteli caveolin-geeniperheen molekyyligenetiikkaa. He vertailivat cav1 -, CAV2 – (601048) ja cav3 – (601253) – geenien genomijärjestystä. CAV1-geeni sisältää 3 eksonia, kun taas ihmisen CAV2-geeni sisältää 2 eksonia. Cav1: n ja CAV2: n viimeisen eksonin rajat ovat analogiset, mikä viittaa siihen, että ne syntyivät geenien kahdentumisen kautta. Lihaskohtainen CAV3 säilyy sekä sekvenssin tasolla että kromosomiyhteyden tasolla hiiren ja ihmisen välillä. C. elegansissa esiintyy caveoliineja, joiden sekvenssit muistuttavat ihmisen CAV1: tä ja CAV2: ta.

Ghorpade et al. (2018) osoitti, että hiirten lihavuus stimuloi maksasoluja syntetisoimaan ja erittämään dipeptidyylipeptidaasi-4: ää (DPP4; 102720), joka toimii plasman tekijä Xa: n (Katso 613872) kanssa rasvakudoksen makrofagien tulehduttamiseksi. Dpp4: n hiljentävä ilmentyminen maksasoluissa tukahdutti sisäelinten rasvakudoksen tulehduksen ja insuliiniresistenssin; vastaavaa vaikutusta ei kuitenkaan havaittu suun kautta annetun dpp4-estäjän sitagliptiinin yhteydessä. Tulehdus ja insuliiniresistenssi tukahdutettiin myös hiljentämällä kaveolin-1: n tai PAR2: n (600933) ilmentymistä rasvakudoksen makrofageissa; nämä proteiinit välittävät dpp4: n ja hyytymistekijä Xa: n vaikutuksia. Ghorpade ym. (2018) totesi, että hepatosyytti dpp4 edistää sisäelinten rasvakudoksen tulehdusta ja insuliiniresistenssiä lihavuudessa, ja että tämän reitin kohdentamisella voi olla metabolisia etuja, jotka eroavat oraalisilla dpp4-estäjillä havaituista.

Scherer et al. (1995) osoitti, että hiiren Cav koodaa 1 mRNA mutta 2 caveolin isoformeja, jotka eroavat toisistaan noin 3 kD. He nimittivät 2 isoformia alfa-ja beeta-caveoliiniksi. Alfa-kaveoliini sisältää jäämiä 1-178; metioniini-32 toimii sisäisenä käännöksen aloituspaikkana lyhyemmän beeta-kaveoliinin muodostamiseksi. Kirjoittajat totesivat, että molemmat kaveoliini-isoformit kohdistuvat luoliin, muodostavat homoligomeerejä ja vuorovaikuttavat G-proteiinien kanssa. Alfa-ja beetakaveoliini olettavat kuitenkin jakautuvan selvästi, mutta päällekkäisesti, alisoluihin ehjissä soluissa, ja vain beetakaveoliini fosforyloituu seriinijäämiin in vivo. Nämä havainnot viittasivat tekijöihin, että alfa – ja beeta-kaveoliinin yhteisekspressiota yhdessä solussa voidaan käyttää tuottamaan vähintään 2 erillistä kaveolae-alapopulaatiota, joita erityinen kaveoliiniin liittyvä seriinikinaasi voi eri tavoin säädellä.

Scherer ym. (1996) havaitsi, että hiiren kaveolin-1: n jäämät 82-101 tukahduttivat toiminnallisesti puhdistettujen heterotrimeeristen G-proteiinien tyvi-Gtpaasiaktiivisuuden, kun taas caveolin-2: n vastaavalla alueella (joka on 30% identtinen) oli stimuloiva vaikutus.

Ward et al. (1998) osoitti, että caveolin-1 toimii kalvosovittimena integriinin alfa-alayksikön (katso 603963) ja tyrosiinikinaasin FYN (137025) yhdistämiseksi. Integriinisidonnan yhteydessä Fyn aktivoituu ja sitoutuu SH3-domeeninsa kautta SHC: hen (600560). Tämän jälkeen SHC fosforyloidaan tyrosiini-317: ssä ja värvätään GRB2: ssa (108355). Tämä tapahtumasarja on välttämätön integriinien liittämiseksi Ras-ERK-reittiin ja solusyklin etenemisen edistämiseksi.

lisäksi rooli mutaatioita cav3 raajan vyön lihasdystrofia, Engelman et al. (1998) tarkasteli soluviljelmiä ja biokemiallisia löydöksiä, jotka viittaavat siihen, että periytyvät erot kaveoliinien ja niiden kumppaneiden välisessä vuorovaikutuksessa voivat johtaa myös muihin olosuhteisiin. He tarkastelivat todisteita siitä, että CAV1 on tuumorisuppressorigeeni ja Ras-P42/44-KARTTAKINAASIKASKADIN negatiivinen säätelijä. Heterotsygositeettianalyysin mukaan 7q31.1 useiden syöpätyyppien patogeneesissä, mukaan lukien rinta -, munasarja -, eturauhas-ja paksusuolen karsinooma sekä kohdun sarkoomat ja leiomyoomat. Yang ym. (1998) löytyi kohonneita caveolin-1-tasoja, jotka liittyvät imusolmukepesäkkeisiin eturauhassyövässä (176807), mikä nostaa sitä mahdollisuutta, että CAV1 voi toimia myös onkogeenina. Koska cav1: tä lähin tunnettu geeni on met-protoonkogeeni (164860), tämä havainto voi kuitenkin yksinkertaisesti heijastaa cav1: n koamplifikaatiota yhdessä MET: n kanssa. MET tunnistettiin ja kloonattiin ensin etäpesäkkeisiin liittyväksi geeniksi (Giordano et al., 1989).

Tahir et al. (2001) osoitti, että caveolin-1-ekspressio lisääntyy merkittävästi primaarisessa ja metastaattisessa ihmisen eturauhassyövässä androgeenisen ablaatiohoidon jälkeen. He osoittivat myös, että caveolin-1 erittyy androgeeniherkistä eturauhassyöpäsoluista ja että tätä eritystä säätelevät steroidihormonit. Niiden kokonaistulokset vahvistivat caveolin-1: n itsevaltiaaksi/parakriinitekijäksi, joka liittyy androgeeniherkkään eturauhassyöpään. He ehdottivat, että caveolin-1 voisi olla terapeuttinen kohde eturauhassyövän tapauksessa.

Engelman ym. (1998) tarkasteli kaveolien ja kaveoliinien roolia insuliinin signaloinnissa ja siten niiden mahdollista roolia diabeteksessa. He tarkastelivat myös kaveolien ja kaveoliinien roolia A-beeta-amyloidipeptidin (APP; 104760) käsittelyssä aivoissa ja siten niiden mahdollista roolia Alzheimerin taudissa.

Engelman ym. (1998) totesi, että luolaliinit jakavat muiden rakennustelineiden kanssa kyvyn sitoa useita signalointireitin komponentteja. Tällaisten tekijöiden olemassaolo antaa solulle selvästi tiukemman kontrollin signaloinnin aktivoinnista ja tukahduttamisesta kuin olisi mahdollista, jos kaikki pelaajat hajaantuisivat vapaasti koko sytoplasmaan. Telineet mahdollistavat myös signaalinsiirtoreittien integroinnin erillisiin moduuleihin, jotta ne vähentävät eri väylien ristipuhumisen todennäköisyyttä. Uusi Luokka Taudin mutaatioita voi tulla päivänvaloon, jossa perussyy häiriö on epäonnistuminen säätelyproteiinin vuorovaikutuksessa kunnolla rakennustelineiden tekijät.

viljellyillä naudan aortan endoteelisoluilla tehdyistä tutkimuksista, Feron et al. (1999) saadut tiedot, jotka loivat uuden mekanismin typpioksidin tuotannon kolesterolihäiriölle endoteelisoluissa esiintyvien kaveoliinin runsauden modulaation avulla. He ehdottivat, että tämä mekanismi voi osallistua endoteelin toimintahäiriön patogeneesiin ja hyperkolesterolemian proatherogeenisiin vaikutuksiin.

PrPC, prioniproteiinin solu, ei-patogeeninen isoformi (PrP; 176640), on ubikvitaarinen glykoproteiini, joka on voimakkaasti ilmaistu neuroneissa. Mouillet-Richard ym. (2000) käytti hiiren 1c11-neuronaalista differentiaatiomallia etsiessään PrPC-riippuvaista signaalinsiirtoa vasta-ainevälitteisen ristisiteen avulla. He havaitsivat PrPC: n caveolin-1-riippuvaisen kytkennän tyrosiinikinaasi FYN: iin. Mouillet-Richard ym. (2000) ehdotti, että klatriini (KS.118960) voisi myös edistää tätä kytkentää.

Ohnuma ym. (2004) osoitti, että CD26 (102720) sitoutuu cav1: n telineisiin antigeenia sisältävissä soluissa. Sitoutuminen tapahtuu CD26: n jäämien 201-226 avulla yhdessä seriinikatalyyttialueen kanssa kohdassa 630. Tetanustoksoidi (TT) antigeenejä ilmentävissä monosyyteissä CD26-CAV1-yhteisvaikutus johti CAV1-fosforylaatioon, NFKB: n (KS.164011) aktivaatioon ja CD86: n (601020) säätelyyn. Cav1: n ekspression vähentäminen cd26-välitteisen cd86: n säätelyn estämisen ja kumottu CD26-välitteisen TT: n indusoiman T-solujen proliferaation tehostaminen. Ohnuma ym. (2004) totesi, että CD26-CAV1-interaktiolla on merkitystä cd86: n säätelyssä antigeenilla ladatuissa monosyyteissä ja cd86: n sitoutumisessa CD28: aan T-soluissa, mikä johtaa antigeenispesifiseen T-solujen aktivoitumiseen.

Hovanessian et al. (2004) identified a conserved cav1-binding motif in the human immunodeficiency virus (HIV) transmembrane envelope glycoprotein gp41. Immunopresipitaatioanalyysi osoitti, että gp41 ja synteettiset peptidit, jotka sisälsivät cav1: tä sitovan motiivin, sitoivat CAV1: tä. Kanin synteettisten peptidien vasta-aineet estivät primaaristen HIV-isolaattien aiheuttamaa t-lymfosyyttitartuntaa. Hovanessian ym. (2004) totesi, että peptidien vasta-aineet ovat harvinaisia HIV-infektoituneilla henkilöillä, ja ehdotti, että peptidit voivat olla hyödyllisiä yleisenä B-solujen epitooppirokotteena tai immunoterapeuttisina aineina.

Pelkmans and Zerial (2005) tutki kinaasien roolia caveolae-dynamiikassa. He havaitsivat, että luolat toimivat eri periaatteilla kuin klassinen kalvokauppa. Ensinnäkin jokainen kaveolaarinen kerros sisältää joukon (1′ kvantti’) kaveoliini-1-molekyylejä. Toiseksi luolat joko varastoituvat kuten paikallaan pysyvissä monikaveolaarisissa rakenteissa plasmakalvolla tai käyvät läpi jatkuvia fissio-ja fuusiosyklejä plasmakalvon kanssa pienessä tilavuudessa pinnan alla purkamatta kaveolaarista kerrosta. Kolmanneksi kytkinmekanismi siirtää luolia tästä paikallisesta syklistä pitkän kantaman sytoplasmakuljetukseen. Pelkmans ja Zerial (2005) tunnistivat 6 kinaasia, jotka säätelevät caveolar-syklin eri vaiheita. Heidän havaintonsa paljastivat uusia periaatteita luolien salakuljetuksessa ja viittasivat siihen, että luolien dynaamisia ominaisuuksia ja kuljetuskykyä säätelevät eri tasoilla toimivat kinaasit.

Yamamoto et al. (2006) esitti todisteita siitä, että lrp6 (603507) on sisäistetty caveoliinilla ihmisen solulinjoissa ja että tämän endosyyttisen reitin komponentteja tarvitaan WNT3A (606359)-indusoituun lrp6: n sisäistämiseen ja beeta-kateniinin (CTNNB1; 116806) kertymiseen. Tutkimustulokset viittasivat siihen, että wnt3a käynnistää lrp6: n interaktion kaveoliinin kanssa ja edistää AKSIININ (AXIN1; 603816) aktivoitumista GSK3B: n (605004) fosforyloimaksi LRP6: ksi ja että näin kaveoliini estää beetakateniinin sitoutumisen AKSIINIIN. Yamamoto ym. (2006) totesi, että caveolin on kriittisessä roolissa indusoitaessa lrp6: n sisäistämistä ja aktivoitaessa WNT/beeta-catenin-reittiä.

käyttäen mikroarray -, immunohistokemiallista, RT-PCR-ja immunoblot-analyysejä, Wang et al. (2006) havaittiin, että cav1: n ilmentyminen väheni merkittävästi idiopaattista keuhkofibroosia (IPF; 178500) sairastavien potilaiden keuhkokudoksessa ja krt19 (148020)-positiivisissa epiteelisoluissa, mutta ei CD31 (PECAM1; 173445)-positiivisissa endoteelisoluissa verrattuna kontrolleihin. Cav1: n siirtyminen hiiriin tukahdutti bleomysiinin indusoiman IPF: n. Ihmisen keuhkofibroblastien hoito TGFB: llä (190180) vähensi cav1: n mRNA: ta ja proteiinin ilmentymistä. CAV1 tukahdutti TGFB: n indusoiman solunulkoisen matriisin (ECM) tuotannon jnk (MAPK8; 601158) – reitin kautta ja moduloi fibroblastien kautta Smad: n (esim.SMAD3; 603109) signalointia. Wang ym. (2006) totesi, että cav1 estää ECM-molekyylien tuotantoa fibroblastien välityksellä ja ehdotti, että se voi olla terapeuttinen kohde IPF-potilaille.

Trajkovski et al. (2011) osoitti, että micrornas miR103: n (613187) ja miR107: n (613189) ilmentyminen on ylisääntelyä lihavilla hiirillä. Mir103: n ja miR107: n vaimentaminen paransi glukoositasapainoa ja insuliiniherkkyyttä. Sen sijaan miR103/107: n toiminnan lisääntyminen joko maksassa tai rasvassa riitti heikentyneeseen glukoositasapainoon. Trajkovski ym. (2011) tunnisti insuliinireseptorin kriittisen säätelijän caveolin-1: n (INSR; 147670) miR103/107: n suoraksi kohdegeeniksi. He osoittivat, että caveolin-1: n säätely lisääntyy, kun mir103/107 inaktivoituu adiposyyteissä ja että tämä tapahtuu samanaikaisesti insuliinireseptorin stabiloitumisen, tehostuneen insuliinin signaloinnin, vähentyneen adiposyyttien koon ja tehostuneen insuliinin stimuloiman glukoosin soluunoton kanssa. Trajkovski ym. (2011) totesi, että heidän havaintonsa osoittivat miR103/107: n keskeisen merkityksen insuliiniherkkyydelle ja määrittelivät uuden tavoitteen tyypin 2 diabeteksen ja lihavuuden hoitoon.

proteiinit, jotka sisältävät F-BAR-domeenin, kuten PACSIN2 (604960), säätelevät kalvon dynamiikkaa ja taivutusta. Senju ym. (2011) havaitsi, että PACSIN2 F-BAR domeenin yliekspressio HeLa-soluissa muutti cav1: n lokalisointia ja aiheutti mesh-tyyppisiä plasmakalvon invaginaatioita. Pacsin2: n eristetty F-BAR-domeeni sitoi cav1: n n-päätepistettä voimakkaammin kuin täyspitkä PACSIN2. Senju ym. (2011) määritettiin, että pacsin2: n SH3-ja F-BAR-domeenien välinen intramolekulaarinen yhteisvaikutus oli autohibitorinen ja että CAV1 keskeytti tämän yhteisvaikutuksen. Sitovan CAV1: n lisäksi PACSIN2: n F-BAR-domeeni sitoi samanaikaisesti plasman kalvoa ja indusoi kalvon tubulaatiota. PACSIN2: n kaataminen HeLa-soluissa pienen häiritsevän RNA: n kautta vähensi CAV1-positiivisten invaginaatioiden määrää, lisäsi caveolae-kaulojen halkaisijaa, lisäsi caveolae-syvyyttä ja häiritsi dynamiini-2: n (DNM2; 602378) aktivoitumista luolien fissioon.

käyttäen erilaisia menetelmiä, Lanciotti et al. (2012) totesi, että Mlc1 (605908), TRPV4 (605427), HEPAKAAMI (611642), syntrofiini (KS.601017), caveolin-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208) ja AQP4 (600308) on yhdistetty Na -, K-ATPaasi-liitännäiseksi moniproteiinikompleksiksi. Rotan ja ihmisen astrosyyttisolulinjoissa tämä Na -, K-ATPaasi-kompleksi aiheutti turvotuksen aiheuttamaa sytosolisen kalsiumin lisääntymistä ja tilavuuden palautumista hyposmoottisen stressin seurauksena. Na,K-Atpaasikompleksin muodostamiseen tarvittiin Mlc1, joka liittyi suoraan Na -, K-ATPaasi beeta-1-alayksikköön (ATP1B1; 182330) ja plasman kalvoekspressioon. Trpv4: ää tarvittiin kalsiumin virtaamiseen, ja aqp4 värvättiin kompleksiin hyposmoottisen stressin seurauksena.

kartoitus

hiiren kaveolin-1: tä ja -2: ta koodaavat geenit kolokalisoituvat hiiren kromosomin 6 A2-alueella (Engelman et al., 1998). Fish, Engelman et al. (1998) yhdisti CAV1: n ja CAV2: n kromosomiin 7q31.1-q31.2. (CA) n mikrosatelliittien toistomarkkerianalyysi CAV-genomiklooneista osoitti, että ne sisältävät markkerin D7S522, joka sijaitsee 7q31.1. Niinpä Engelman et al. (1998, 1998) osoitti, että 2 ihmisen geenit kartta alueella säilöttyjen synteny hiiren 6-A2. Ihmisen cav3-geeni kartoittaa 3p25: een, mikä vastaa hiiren aluetta 6-E1.

molekyyligenetiikka

synnynnäinen yleistynyt lipodystrofia, tyyppi 3

20-vuotiaalla naisella, joka on syntynyt verisukulaisista brasilialaisista vanhemmista ja jolla on synnynnäinen yleistynyt lipodystrofia, tyyppi 3 (CGL3; 612526) eikä mutaatiota seipiiniä (606158) tai AGPAT2 (603100) koodaavissa geeneissä), Kim et al. (2008) totesi homotsygoottisen ennenaikaisen lopettamisen mutaation cav1: ssä (601047.0001). Mutaatio vaikutti sekä alfa-että beeta-CAV1-isoformeihin ja ablatoituneeseen cav1-ilmentymään ihon fibroblasteissa. Kim ym. (2008) valitsi cav1: n ehdokkaaksi geeniksi, koska se osallistuu insuliinin signalointiin ja lipidien homeostaasiin. CAV1 on solukalvojen keskeinen rakenneosa, ja Cav1-puutoksesta kärsivillä hiirillä rasvakudos heikkenee vähitellen ja insuliiniresistenssi heikkenee. Cav1-mutaatioita ei löytynyt kolmelta muulta häiriöpotilaalta, joilla ei ollut seipin-tai AGPAT2-mutaatioita.

familiaalinen osittainen lipodystrofia, tyyppi 7

isällä ja tyttärellä, joilla on familiaalinen osittainen lipodystrofia, tyyppi 7 (FPLD7; 606721), cao et al. (2008) havaitsi cav1-geenissä (601047.0004) heterotsygoottisen katkaistavan mutaation. 4 muussa lipodystrofiaan liittyvässä geenissä ei havaittu koodaussekvenssimutaatioita. Cav1-geeni valittiin tutkittavaksi, koska cav1: ssä puutteellisissa hiirimalleissa on joitakin samankaltaisia piirteitä (Razani et al., 2002). Tyttären vakavampi neurologinen fenotyyppi antoi viitteitä siitä, että muut tekijät, joko geneettiset tai nongeneettiset, voivat moduloida fenotyypin vakavuutta. Potilaalla, jolla ei ollut yhteyttä potilaaseen, jolla oli osittainen lipodystrofia ilman silmä-tai neurologisia löydöksiä, oli heterotsygoottinen 88delc-mutaatio CAV1-geenin kääntymättömällä 5-prime-alueella, mikä saattoi vaikuttaa lukukehykseen. 2 probandia varmistettiin kohortista, johon kuului 60 potilasta, joilla oli osittainen lipodystrofia ja jotka seulottiin CAV1-mutaatioiden varalta.

2 potilaalla, joilla ei ole yhteyttä fpld7: ään, Garg et al. (2015) tunnistettu de novo heterotsygoottisia katkaistavia mutaatioita CAV1-geenissä (Q142X; 601047.0005 ja F160X; 601047.0006). Potilaiden fibroblasteissa CAV1: n ilmentyminen väheni merkitsevästi kontrolleihin verrattuna, mutta caveolae-solujen määrässä tai morfologiassa ei ollut eroja kontrolleihin verrattuna.

primaarinen pulmonaalihypertensio 3

autosomaalisesti dominoivassa primaarisessa pulmonaalihypertensio-3 (PPH3; 615343), Austin et al. (2012) havaitsi cav1-geenissä (601047.0002) heterotsygoottisen katkaistavan mutaation. Mutaatio, joka tunnistettiin whole-exome-sekvensoinnilla ja vahvistettiin Sanger-sekvensoinnilla, eroteltiin epäjärjestyksen kanssa suvussa, eikä sitä löytynyt useista suurista exome-kontrollitietokannoista tai tuhannesta etnisesti sovitetusta kontrollista. Myös useat vahingoittumattomat perheenjäsenet kantoivat mutaatiota, mikä viittaa epätäydelliseen penetraatioon. Ikä diagnoosihetkellä vaihteli 4-67 vuoden välillä, ja myöhemmät sukupolvet osoittivat häiriön alkaneen aikaisemmin. CAV1-proteiinipitoisuudet laskivat potilaiden fibroblasteissa vertailuryhmään verrattuna. Tämän geenin sekvensointi 260: llä muulla häiriöpotilaalla tunnisti de novo-katkaisevan mutaation (601047.0003) yhdellä potilaalla, joka on alkanut vauvaiässä, mikä viittaa siihen, että se on harvinainen PPH: n syy. Potilaan keuhkokudoksessa näkyi cav1: n heikentynyt ilmentymä. Austin ym. (2012) ehdotti, että molemmat mutaatiot voivat häiritä caveolae: n ankkuroitumista plasmakalvoon. Cav1 knockout-hiirille kehittyy keuhkoverenpainetauti (Drab et al., 2001; Zhao et al., 2002; Zhao et al., 2009), joka tukee Austin et al: n tunnistamien varianttien patogeenisuutta. (2012). Löydökset korostivat kaveolien merkitystä keuhkojen verisuoniston homeostaasissa.

yhdistykset odotettaessa vahvistusta

3-vuotiaalla naisella, jolla on vastasyntyneen progeroidin ulkonäkö, lipodystrofia, keuhkoverenpainetauti, cutis marmorata, ruokintavaikeudet ja kukoistuksen puute, Schrauwen et al. (2015) tunnistettu heterotsygoottisia mutaatioita cav1, AGPAT2, ja LPIN1 (605518) geeneissä, joilla kaikilla on tärkeä rooli triasyyliglyserolin biosynteesissä rasvakudoksessa.

Eläinmalli

kohdistettu caveolin-1, Drab et al. (2001) tuotti hiiriä, joista puuttui luolia. Tämän organellen puuttuminen heikensi typpioksidin ja kalsiumin signalointia sydän-ja verisuonijärjestelmässä, mikä aiheutti poikkeavuuksia endoteelista riippuvaisessa rentoutumisessa, supistumisessa ja myogeenisen sävyn ylläpidossa. Lisäksi knockout-hiirten keuhkoissa näkyi alveolaarisen septan paksuuntumista, jonka aiheutti hallitsematon endoteelisolujen proliferaatio ja fibroosi, mikä johti vakaviin fyysisiin rajoituksiin caveolin-1-häirittyjen hiirten kohdalla. Näin ollen Drab et al. (2001) totesi, että caveolin-1 ja caveolae on keskeinen rooli järjestää useita signalointireittejä solussa.

homologisella rekombinaatiolla, Razani et al. (2001) loivat cav1-null-hiiret, jotka olivat elinkelpoisia ja hedelmällisiä. Cav1-null-hiirten kudoksissa ja viljellyissä alkion fibroblasteissa havaittiin, että cav2: n muodostumista, hajoamista ja uudelleenjakautumista ei esiintynyt, albumiinin endosytoosissa (kaveolinen ligandi) oli vikoja ja hyperproliferatiivinen fenotyyppi. Tekijät havaitsivat keuhkojen endoteelisoluissa paksuuntuneen alveolaarisen septan ja hypersellulariteetin sekä verisuonten endoteelikasvutekijäreseptorin (191306)-positiivisten endoteelisolujen määrän lisääntymisen. Cav1-null-hiiret osoittivat liikunta-intoleranssia verrattuna villityyppisiin pentueisiin uintikokeessa. Mittaamalla aortan renkaiden fysiologista vastetta erilaisiin ärsykkeisiin, Razani et al. (2001) todettiin, että Cav1-puutoksesta kärsivillä hiirillä havaittiin epänormaali vasokonstriktio-ja vasorelaksaatiovaste. He havaitsivat, että eNOS (NOS3; 163729) aktiivisuutta säädeltiin Cav1-null-eläimillä, ja tämä aktiivisuus voitiin kumota spesifisellä NOS-inhibiittorilla. Razani ym. (2001) totesi, että Cav1-ilmentymistä tarvitaan vakauttamaan cav2-proteiinituote, välittämään tiettyjen ligandien kaveolaarista endosytoosia, säätelemään negatiivisesti tiettyjen solutyyppien proliferaatiota ja tarjoamaan Enos-aktiivisuuden toonista estoa endoteelisoluissa.

Razani et al. (2002) havaitsi, että vanhemmilla Cav1-null-hiirillä oli matalampi ruumiinpaino ja ne olivat vastustuskykyisiä ruokavalion aiheuttamalle lihavuudelle verrattuna villityyppiin. Cav1-null-hiirten adiposyyteiltä puuttui caveolae-kalvoja. Varhain, puute cav1 valikoivasti vaikuttanut vain naisen maitorauhasen rasvapatja ja johti lähes täydellinen ablaatio hypoderaalisen rasvakerroksen. Iän myötä tapahtui systeeminen dekompensaatio lipidien kertymisessä, mikä johti pienempiin rasvapatjoihin, pienempään adiposyyttien solujen halkaisijaan ja huonosti erilaistuneeseen/hypersellulaariseen valkoiseen rasvakudokseen parenkyymiin. Laboratoriotutkimukset osoittivat, että cav1-null-hiirillä oli huomattavasti kohonneet triglyseridi-ja vapaiden rasvahappojen tasot, vaikka insuliini -, glukoosi-ja kolesteroliarvot olivat normaalit. Näillä hiirillä havaittu vähärasvaisen kehon fenotyyppi ja metaboliset viat viittasivat cav1: n rooliin systeemisessä rasva-homeostaasissa in vivo.

tutkia kaveoliinien in vivo-merkitystä nisäkkäillä, Zhao et al. (2002) tuotti hiiriä, joilla oli cav1-geenin puute, ja osoitti, että sen puuttuessa useissa ei-solutyypeissä ei havaittu caveolae-rakenteita. Vaikka homotsygootti-null-hiiret olivat elinkelpoisia, histologisessa tutkimuksessa ja kaikukardiografiassa havaittiin laajenevan kardiomyopatian piirteitä Cav1-vajavaisten sydänten vasemmassa kammiossa, mukaan lukien kammiokammion läpimitta suureni, takaseinä oheni ja supistumiskyky heikkeni. Näillä eläimillä oli myös huomattava oikean kammion hypertrofia, mikä viittaa keuhkovaltimopaineen krooniseen nousuun. Keuhkovaltimopaineen suora mittaus ja histologinen analyysi osoittivat, että homotsygootti-null-hiirillä esiintyi pulmonaalihypertensiota, joka saattoi olla osasyynä oikean kammion hypertrofiaan. Lisäksi cav1: n menetys johti systeemisten typpioksidipitoisuuksien dramaattiseen nousuun. Zhao ym. (2002) on esitetty in vivo todisteita siitä, että kaveolin-1 on välttämätön systeemisten typpioksidipitoisuuksien ja normaalin kardiopulmonaalisen toiminnan valvomiseksi.

Zhao et al. (2009) osoitti, että keuhkoverisuonten remodeling ja keuhkoverenpainetauti cav1 -/- hiirillä johtuvat kohonneesta nos3-aktiivisuudesta. Cav1 -/- hiirten hoito joko superoksidinsaastajalla tai NOS-estäjällä käänsi fenotyypin päinvastaiseksi. Cav1 – / – hiirillä Nos3-aktivaatio johti tyrosiininitraation kautta heikentyneeseen Pkg: n (PRKG1; 176894) aktiivisuuteen, ja Pkg: n yliekspressio torjui cav1 -/- hiirillä pulmonaalihypertensiota. Keuhkovaltimon hypertensiota sairastavien potilaiden keuhkokudosten tutkiminen paljasti kohonneen NOS3-aktiivisuuden,heikentyneen cav1-ilmentymän ja lisääntyneen tyrosiininitraation Pkg: n ekspression ja samanaikaisesti kompensoivan Pkg-ekspression kohoamisen.

verisuonivaurion aikana sileiden lihassolujen proliferaatio ja migraatio johtaa neointiman muodostumiseen, jota estää hiilimonoksidi (CO), heme-oksigenaasi-1: n (HMOX1; 141250) toiminnan sivutuote. Kim ym. (2005) havaitsi, että CO: n intimaalisen hyperplasian estäminen rotan verisuonivauriomallissa sisälsi cav1: n tehostetun ilmentymisen verisuonten sileässä lihaksessa signalointikaskadin kautta, johon liittyi cGMP ja P38 MAPK (MAPK14; 600289). CO ei onnistunut estämään solujen proliferaatiota Cav1: n ilmentymisen puuttuessa.

Yu et al. (2006) havaitsi, että vasemman ulkoisen kaulavaltimon kiinnittyminen 14 päivän ajan veren virtauksen alentamiseksi vähensi luonnonvaraisten hiirten kaulavaltimoiden lumenin halkaisijaa. Cav1-null-hiirillä verenkierron väheneminen ei pienentänyt lumenin läpimittaa, vaan paradoksaalisesti lisäsi seinämän paksuutta ja solujen proliferaatiota. Eristetyissä paineisissa kaulavaltimoissa virtausvälitteinen laajentuma väheni huomattavasti cav1-null-valtimoissa verrattuna villityyppisten hiirten valtimoihin. Tämä Flow ’ n aiheuttama vajaatoiminta pelastettiin liuottamalla cav1 uudelleen endoteeliin. Yu ym. (2006) totesi, että endoteeliset Kavio1 ja kavioeläimet ovat välttämättömiä sekä nopealle että pitkäaikaiselle mekanotransduktiolle ehjissä verisuonissa.

Fernandez et al. (2006) todettiin, että cav1-null hiirillä oli heikentynyt maksan uudistuminen ja alhainen eloonjääminen osittaisen hepatektomian jälkeen. Maksasolut osoittivat dramaattisesti vähentynyttä lipidipisaroiden kertymistä eikä edennyt solunjakautumissyklin läpi. Cav1-null-hiirten hoito glukoosilla, joka on vallitseva energiasubstraatti verrattuna lipideihin, merkittävästi lisääntynyt eloonjääminen ja solusyklin uudelleen eteneminen. Näin ollen Fernandez et al. (2006) totesi, että caveolin-1: llä on ratkaiseva rooli mekanismeissa, jotka koordinoivat lipidimetaboliaa maksassa soluvaurion jälkeen tapahtuvan proliferatiivisen vasteen kanssa.