teksti

tässä kohdassa käytetään numeromerkkiä ( # ), koska hauras sarveiskalvosyndrooma-1 (BCS1) johtuu homotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 16Q24 olevassa znf469-geenissä (612078).

kuvaus

hauras sarveiskalvon oireyhtymä (BCS) on ominaista sininen sklerae, sarveiskalvon repeämä lievän trauman jälkeen, keratoconus tai keratoglobus, ihon hyperelastisuus ja nivelten hypermobiliteetti (Al-Hussain et al., 2004). Se luokitellaan Ehlers-Danlosin oireyhtymän muotoon (Malfait et al., 2017).

hauraan sarveiskalvon oireyhtymän geneettinen heterogeenisuus

hauraan sarveiskalvon oireyhtymä-2 (BCS2; 614170) johtuu mutaatiosta kromosomissa 4Q27 olevassa prdm5-geenissä (614161).

Nomenclature

Ehlers-Danlosin oireyhtymän (EDS VI; 225400) kyfoskolioottinen tyyppi erotettiin aikoinaan EDS VIA: ksi (jolla oli lysyylihydroksylaasin puutos) ja EDS VIB: ksi (jolla oli normaali lysyylihydroksylaasiaktiivisuus). Nimityksen EDS VIB arveltiin tuolloin sisältävän hauraan sarveiskalvon oireyhtymän. Toinen entiteetti nimeltään EDS VIB tunnetaan nykyään nimellä EDS (601776), joka johtuu chst14-geenin mutaatiosta (608429).

kliiniset piirteet

Bertelsen (1968) kuvaili sisarta ja veljeä, jotka olivat syntyneet serkusvanhemmista ja joilla oli siniset sklereerit ja hauraat sarveiskalvot. Sisarella todettiin syntyessään olevan siniset sklereet, ja 2-vuotiaana hänen oikea sarveiskalvonsa repesi pienen putoamisen jälkeen. Korjaus ei onnistunut ja silmä oli enukleatoitunut. Vuotta myöhemmin hänellä todettiin vasemman sarveiskalvon repeämä, jälleen lievän epäsuoran vamman jälkeen. Haava sulkeutui onnistuneesti ajan myötä, mutta silmästä tuli myöhemmin amauroottinen, oletettavasti verkkokalvon irtauman vuoksi; lisäksi tämän silmän sarveiskalvon halkaisija oli huomattavasti normaalia suurempi (14 mm). Hänen pikkuveljellään todettiin myös erittäin siniset sklereerit, ja silmätutkimuksessa 1 kuukauden iässä todettiin sarveiskalvon halkaisijan olevan 11 mm, normaalia etukammiota syvempi ja 10 diopterin likinäköisyys. 1-vuotiaana sarveiskalvon halkaisijat olivat 12 mm ja normaali kaarevuus, ja nukutuksessa tehdyssä rakolampun tutkimuksessa todettiin hyvin ohut sarveiskalvo, joka oli noin kolmannes normaalista paksuudesta, ja tavallista syvempi etukammio. Fundit olivat normaaleja, eikä kaivetuista levyistä ollut todisteita. Hänellä oli ollut syntyessään olkaluun murtuma, mutta röntgentutkimus osoitti normaalin luuntiheyden, eikä uusia murtumia ilmennyt. Mikroskooppinen tutkimus sisaren enukleated silmä osoitti, että sarveiskalvon oheneminen oli lokalisoitu Bowman kalvo ja substantia propria, jotka Bertelsen (1968) totesi ovat mesodermal alkuperää kuin kovakalvon; paksuus Descemet kalvo ja endoteeli ei vaikuttanut. Sarveiskalvon ja kovakalvon oheneminen johtui osittain lamellien määrän vähenemisestä ja osittain yksittäisten lamellien paksuuden vähenemisestä, jolloin myös verkkomaisia kuituja oli liikaa. Sarveiskalvon epiteelissä oli normaali määrä solukerroksia. Bertelsen (1968) päätteli tämän fenotyypin edustavan mesodermaalista dysgeneesiä. Vanhemmilla, 2 sisarella ja yhdellä veljellä oli normaalit silmät, joilla ei ollut likinäköisyyttä. Sairastuneilla SIB-potilailla ei ollut merkkejä Marfanin oireyhtymästä (KS.154700) tai Ehlers-Danlosin oireyhtymästä, eikä suvussa esiintynyt luun haurastumista.

Stein ym. (1968) raportoitu hauras sarveiskalvo liittyy sininen kovakalvon 2 Tunisian Juutalainen veljekset verisukulaiset vanhemmat, osoittaa autosomaalinen resessiivinen perintö. Hyams ym. (1969) kertoi sairastuneesta Tunisialaisesta Juutalaispojasta, joka saattoi olla sukua Stein et al: n potilaille. (1968) koska ’kaksi perhettä tulevat samasta kaupungista Tunisiassa.”Badtke” (1941) kertoi 2 sisarta, jotka olivat syntyneet verisukulaisista vanhemmista ja joilla oli sininen sclerae ja keratoconus Etelä-Tirolista. Tucker (1959) kertoi häiriöstä veljellä ja sisarella, joilla on serkun vanhemmat, ja Arkin (1964) kuvaili sairasta 17-vuotiasta poikaa. Ominaisuuksia olivat muun muassa siniset sklerae; suuri, samea, ohut, pullistunut sarveiskalvo, todettu varhaisesta elämästä, ja jäljittelee buphthalmos, mutta mukana normaali silmänpaine; hauraus sarveiskalvon toistuva repeämä; hampaiden poikkeavuuksia hieman kuin osteogenesis imperfecta; epänormaali taipumus murtuma luut; pitkä, hoikka, hyperextensible sormet; ja tyrä. Tunisian tapaukset Stein et al. (1968) ja Hyams et al. (1969) oli punatukkainen, mikä oli tässä ryhmässä sen verran epätavallinen havainto, että kirjoittajille se oli osa oireyhtymää. Keratoglobuksessa sarveiskalvon oheneminen on yleistynyt tai periferiassa, kun taas keratoconuksessa se on pääasiassa keskeinen.

Greenfield ym. (1973) raportoi 2 sairastunutta sisarusta, joilla oli serkun vanhemmat.

Judisch ym. (1976) tutki 2 veljestä, joilla oli fragilitas oculi ja muita poikkeavuuksia, ja löysi normaalin lysyylihydroksylaasiaktiivisuuden, mikä erottaa häiriön EDS VIA: sta. Cadle ym. (1985) tutki 3 sisarta, joilla oli EDS VI-fenotyyppi, mutta normaali lysyylihydroksylaasi ja makrokefalian lisäominaisuus. Tarkastelussa todettiin, että Judisch et al. (1976)oli myös makrokefalia, ja Cadle et al. (1985) esitti makrokefalian ja EDS VI: n fenotyypin olevan resessiivinen entiteetti.

Ticho et al. (1980) kuvattu veli ja sisko, vuotiaiden 16 ja 8 vuotta, punaiset hiukset, sininen kovakalvon, yhtenäinen keratoglobus, ja erittäin ohut sarveiskalvon useita leucomata aiemmista spontaani rei ’ itys. Systeemisiä ilmenemismuotoja ei löytynyt, ja veritutkimukset olivat normaalit. Heidän 3 sibs ja heidän vanhempansa, Ensimmäiset serkut Tunisian juutalaista alkuperää, oli tumma tukka ja ei poikkeavuus silmissä.

Zlotogora et al. (1990) tunnistettu 2 ryhmää potilaita, joilla on hauras sarveiskalvon oireyhtymä. Ensimmäinen ryhmä, joka koostuu 5 perheistä Tunisian juutalaista alkuperää, oli ominaista punainen tukka kaikki vaikuttaa yksilöiden. Toisessa ryhmässä 9 eri etnistä alkuperää olevaa perhettä osoitti hiusten värin normaalin jakautumisen sairastuneilla henkilöillä. Zlotogora ym. (1990) ehdotti, että geenin lokus voi olla läheisessä yhteydessä hiusten väristä vastaavan geenin lokukseen, jolla on yhteys epätasapainoon Tunisian juutalaisilla.

Royce ym. (1990) kuvaili hauraita sarveiskalvoja ja sinisiä sklereitä yhdessä punaisten hiusten kanssa terveiden, verisukulaisten Syyrialaisvanhempien 4-vuotiaalla tyttärellä. Muita ominaisuuksia olivat nivelten hyperextensibility, pehmeä iho, ja dysplastic auricles epätavallisen pehmeä rusto. Elektronimikroskopia osoitti dramaattisia ultrarakenteellisia muutoksia verinahassa: sen koko paksuudelle jakautuivat 20-60 mikronia leveät ”reiät” eli kuituttomat tilat, jotka oli täytetty amorfisella materiaalilla.

Al-Hussain et al. (2004) on kuvattu 23 haurasta sarveiskalvosyndroomaa sairastavaa potilasta 13: sta Lähi-idän perheestä (9 Saudi-Arabiasta, 2 Syyriasta, 1 Jordaniasta ja 1 Jemenistä). Yhteensä 28 sarveiskalvon repeämätapahtumaa todettiin 17 potilaalla, joista 9: llä oli molemminpuolisia repeämiä. 4 ikävuoteen mennessä 50 prosentilla potilaista oli esiintynyt sarveiskalvon repeämä. Sinisiä sklereeitä oli kaikilla tutkituilla 22 potilaalla, ja 20 potilaalla oli nivelten löystymistä. Useimmilla potilailla oli myös ihon hyperelastisuus ilman liiallista haurautta. Kaikilla 19 tutkitulla potilaalla havaittiin biokemiallisesti normaali lysyylihydroksylaasiaktiivisuus.

Christensen ym. (2010) uudelleen veli ja sisko, jolla on hauras sarveiskalvosyndrooma, jotka Bertelsen alun perin ilmoitti (1968) omaavansa ” dysgenesis mesodermalis corneae et sclerae.”Molemmilla sisaruksilla, jotka syntyivät norjalaisvanhemmille, oli selvästi siniset sklereet ja ohut sarveiskalvo. Tytöllä sarveiskalvon repeämä tapahtui molemmissa silmissä lievän epäsuoran vamman jälkeen. Megalokornea, syvät etukammiot ja vaikea likinäköisyys olivat läsnä. Christensen ym. (2010)tarkasteli 8 jäsentä 3 sukupolvessa. 42-vuotiaana ja 48-vuotiaana molemmat sairastuneet olivat sokeita verkkokalvon irtauman ja sekundaarisen glaukooman vuoksi. Heillä oli erittäin ohuet ja pullistuneet sarveiskalvot, samettinen iho, kastanjanväriset hiukset, skolioosi, luun mineraalitiheyden väheneminen, hampaiden poikkeavuudet, kuulon heikkeneminen ja pienet sydänviat. Christensen ym. (2010) totesi, että BCS on häiriö, joka vaikuttaa erilaisiin sidekudoksiin. Kirjoittajat huomauttivat, että vähentynyt BMD ja epätyypillinen hammaskruunun morfologia ei ollut aiemmin raportoitu tässä häiriössä. SIB: t, jotka olivat suvun ainoat jäsenet, joilla oli punaiset hiukset, todettiin homotsygooteiksi MC1R-geenin yleiselle punahiuksiselle muunnokselle R151C (155555.0004). Christensen ym. (2010) ehdotti, että yhteys punahiuksisiin joillakin henkilöillä, joilla on BCS, tapahtuu todennäköisesti sattumalta.

Khan et al. (2010) raportoi verisukulaisesta syyrialaisesta perheestä, jossa 2 SIB: llä oli hauras sarveiskalvosyndrooma ja 1 sib: llä vain sininen sklerae. Vanhempi sairastunut sib oli 13-vuotias poika, jolla oli syntymähetkellä todettu siniset sklereerit ja joka kärsi kahdenkeskisestä sarveiskalvon repeämästä 2-vuotiaana lievän trauman vuoksi, ja useat sarveiskalvoleikkaukset johtivat ftisikseen. Tutkimus paljasti molemminpuoliset ftisiset silmät sinisillä sklereillä. Hänen ihonsa oli ohut ja samettinen, ja siinä oli näkyviä ihonalaisia laskimoita ja hajanaisia pieniä arpia kaikissa raajoissa, mutta epänormaalia elastisuutta tai nivelten hypermobiliteettia ei ollut. Hänellä oli myös hieman kaareva suulaki, molemminpuolinen valgusjalka ja hallux valgus sekä normaali luuntiheys. Hänen 8-vuotias sisarensa oli sininen sclerae ja keratoglobus; rakolampun tutkimus paljasti ohut sarveiskalvon ja sarveiskalvon sameus vasemmassa silmässä johtuu aiemmasta Descemet kalvo irtoaminen. Hänellä oli ohut samettinen iho, jossa oli huomattavat ihonalaiset laskimot, mutta ei epänormaalia elastisuutta tai arpeutumista, ja hänellä oli huomattava nivelten hypermobiliteetti. Lisäksi hänellä oli otsapommitus, kaareva suulaki, pectus carinatum, lannelordoosi ja molemminpuolinen talipesvalgus; radiografia vahvisti epäsäännöllisen calvarian, liioitellun lannelordoosin ja molemminpuolisen talipesvalguksen, jossa oli normaali luun tiheys. Eräällä 4-vuotiaalla sisarella todettiin syntyessään siniset sklereet, mutta silmien tutkiminen oli normaalia, eikä lääkärintarkastus ollut merkittävä.

kartoitus

koska kaikilla paitsi yhdellä ilmoitetuista Tunisian Juutalaispotilaista, joilla oli hauras sarveiskalvosyndrooma, oli punaiset hiukset, Abu ym. (2006) genotyypin 4 tällainen vaikuttaa yksilöiden 3 perheet, mukaan lukien 2 sibs raportoitu Ticho et al. (1980), jossa markkerit sijaitsevat lähellä melanokortin-1-reseptoria (MC1R; 155555), joka on merkittävä punahiuksista vastaava geeni. Kaikilla 4 potilaalla oli yhteinen haplotyyppi homotsygoottisessa tilassa 16q24 merkkiaineen osalta; samaa haplotyyppiä ei löytynyt yhdeltäkään 52 kontrollihenkilöstä (p alle 0, 00001). BCS-lokus kartoitettiin siten 4,7 Mb: n väliseksi markkereiden D16S3423 ja D16S3425 väliseksi. Vuonna 1 raportoitu Tunisian Juutalainen potilas tummat hiukset, Abu et al. (2006) tunnistettu sama esivanhempien kromosomi; kuitenkin, he tunnistivat myös osittainen kromosomi 16 uniparentaalinen disomia, joka määritteli telomeerisen rajan, joka sulki MC1R: n yhteysvälin ulkopuolelle ja selitti, ettei potilaalla ollut punaisia hiuksia.

erittäin sisäsiittoisessa Palestiinalaisperheessä, jolla oli hauras sarveiskalvosyndrooma, jossa yhteys kromosomissa 1p36.22 olevaan EDS VI-lokukseen oli suljettu pois, Abu et al. (2008) analysoi merkkiaineita kromosomissa 16q24 ja sai maksimilod-arvon 4.01 kohdassa d16s3420. Sairastumattoman perheenjäsenen haplotyyppianalyysi osoitti, että aiheuttajageenin on sijaittava telomeerisessa geenissä d16s3422, ja yhdistettyinä Abu et al: n aiemmin tutkimien Tunisian Juutalaispotilaiden tietoihin. (2006), tauti-geenin lokus kaventui 2,8 Mb välillä D16S3422 ja D16S3425.

periytyminen

hauraan sarveiskalvon oireyhtymä on autosomaalisesti resessiivinen häiriö (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) analysoitiin ehdokas gene ZNF469 4 Tunisian Juutalainen perheet, joista yksi oli perhe alun perin raportoitu Ticho et al. (1980), ja 1 palestiinalainen perhe, jolla on hauras sarveiskalvosyndrooma-1 ja tunnistettiin homotsygositeetti 2 Eri 1-bp poistot (612078.0001 ja 612078.0002, vastaavasti), joita ei löytynyt etnisesti sovitettu kontrollit.

sisaruksilla, joilla on hauras sarveiskalvosyndrooma ja jotka Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) tunnistettu homotsygoottinen mutaatio znf469-geenissä, joka vaikutti neljänteen viidestä sinkkisormidomaanista (612078.0003).

sairailla verisukulaisilla syyrialaisperheillä, joilla on hauras sarveiskalvosyndrooma (bcs1), Khan et al. (2010) identified homotsygosity for a nonsense mutation in the ZNF469 geeni (612078.0004).

Burkitt Wright et al. (2011) totesi, että fenotyyppinen spektri BCS-potilailla, joilla on mutaatioita joko ZNF469-tai PRDM5 (614161) – geeneissä, on erittäin samanlainen, jos ei identtinen (katso bcs2, 614170), mikä viittaa siihen, että 2 geenit toimivat samalla kehityspolulla. BCS1 – ja BCS2-potilaiden mutanttifibroblastien kvantitatiivinen PCR osoitti, että joko ZNF469: n tai PRDM5: n mutaatio aiheuttaa merkittävää solunulkoisen matriisin kehittämiseen ja ylläpitoon osallistuvia molekyylejä koodaavien geenien säätelyä verrattuna kontrolleihin.

Walker et al. (2004) tutkittiin viljeltyjä fibroblasteja neljältä potilaalta, joiden kliiniset ominaisuudet olivat samanlaiset kuin EDS VI: n mutta joiden lysyylihydroksylaasi-1: n (LH1; PLOD1; 153454) pitoisuudet olivat normaalit. Vaikka normaalit LH1-mRNA-tasot havaittiin kaikilla 4 potilaalla, 2 potilaalla LH2 – (PLOD2; 601865) mRNA-arvot laskivat yli 50%, ja sama lasku havaittiin LH3 – (PLOD3; 603066) mRNA-pitoisuuksissa 2 muulla potilaalla. EDS-potilaiden kautta voitiin todeta selvästi kollageenin ristisilloitusmalli, joka viittaa lysyylihydroksylaation vähenemiseen, mutta kollageenin ristisilloitemallin ja EDS VIB-potilaiden lysyylihydroksylaasin mRNAs-arvojen muutosten välillä ei ollut selvää korrelaatiota. Tenascin-X: n (600985) poikkeavuus suljettiin pois näillä potilailla. Tämä tutkimus osoitti, että EDS VIB: n perusta on geneettisesti heterogeeninen ja että se voi vaikuttaa kollageenin lysiinihydroksylaation lisäksi myös vaihtoehtoisiin reitteihin.