teksti

makrofagi tulehduksellinen proteiini-1 on niin sanottu monokiini, joka osallistuu akuuttiin tulehdustilaan polymorfonukleaaristen leukosyyttien (Wolpe et al., 1988). Sherry ym. (1988) osoitti MIP1: N 2 proteiinikomponenttia, joita ne kutsuivat alfaksi ja beetaksi.

Kloonaus ja ekspressio

Wolpe and Ceramin (1989), cDNAs: n mip1a: lle (MIP-1-alpha) ja MIP1B: lle (MIP-1-beta; 182284) ovat 57% identtisiä ja ennustetut peptidisekvenssit 60% identtisiä koko pituudeltaan. MIP1A: n cDNA ennustaa kypsäksi peptidiksi 69 aminohappoa, joiden molekyylimassa on 7 889 daltonia. MIP1B: n cDNA ennustaa 69 aminohapon kypsää peptidiä, jonka molekyylimassa on 7 832 daltonia; mahdollisen n-glykosylaatiokohdan (asn-pro-ser) läsnäolo asemassa 53 voi selittää MIP1B-proteiinin suuremman näennäisen koon SDS-sivulla. MIP1A tunnetaan myös nimellä LD78.

kartoitus

lepäävien T-solujen Mitogeeninen stimulaatio johtaa suuren joukon geenejä de novo-transkriptioon, mukaan lukien säätelymolekyylejä kuten lymfokiineja koodaavat geenit. Irving ym. (1990) määritti genomijärjestö geenien 2 indusoitu lymfokiinit, jotka näyttävät olevan ihmisen homologs hiiren makrofagi tulehduksellinen proteiineja, Mip-1-alfa ja-beeta, jota he kutsuivat 464.1 ja 744.1, vastaavasti. Näillä kahdella geenillä oli 55% aminohappohomologia ja ne osoittivat indusoidun ekspression rinnakkaista säätelyä T-soluissa. Irving ym. (1990) havaitsi lisäksi, että geenit liittyvät läheisesti ihmisen genomiin, erotetaan toisistaan 14 kb: llä ja järjestetään päästä päähän-tavalla. Läheisestä yhteydestä oli osoituksena myös väestötutkimuksissa havaittu yhteyshäiriöitä. Irving ym. (1990) määritti Mip-1-alfa ja-beeta 17q11-q21: een somaattisten solujen hybridien tutkimuksella ja In situ-hybridisaatiolla.

Hirashima et al. (1992) kartoitti 3 LD78-geenit, mukaan lukien LD78-alfa, kromosomiin 17q21.1-q21.3 in situ hybridisaation ja somaattisten solujen hybridianalyysin avulla.

Modi ym. (2006) totesi, että CCL18 (603757), CCL3 ja CCL4 (182284) sijaitsevat 47 kb välein 17q12.

analysoimalla somaattisten solujen hybridejä ja rekombinantteja sisäsiittoisia kantoja, Wilson et al. (1990) kartoitti hiiren Mip1a-ja Mip1b-geenit ryppääseen kromosomissa 11.

geenin toiminta

ihmisen geeni tunnistettiin varhaiseksi G0 / G1-kytkingeeniksi viljellyissä veren mononukleaarisissa soluissa ja nimettiin G0S19 (Blum et al., 1990). Blum ym. (1990) ja Nakao et al. (1990) sai todisteita siitä, että ihmisen perimässä on ainakin 3 erilaista LD78-kaltaista geeniä.

Cocchi et al. (1995) nimesi RANTESIN (187011), MIP-1-alfan ja MIP-1-beetan tärkeimmiksi CD8-positiivisten T-solujen tuottamiksi HIV-tukahduttaviksi tekijöiksi.

käyttäen mikroarray-analyysiä geeniekspressiosignaalien analysoinnista, Lossos et al. (2004) studied prediction of prognosis in diffuse large B-cell lymfooma. Univariate-analyysissä geenit asetettiin paremmuusjärjestykseen sen perusteella, miten ne pystyvät ennustamaan eloonjäämistä; vahvimmat pidemmän kokonaiselinajan ennustajat olivat LMO2 (180385), BCL6 (109565) ja FN1 (135600), ja vahvimmat lyhyemmän kokonaiselinajan ennustajat olivat CCND2 (123833), SCYA3 ja BCL2 (151430). Lossos ym. (2004) kehitti monimuuttujamallin, joka perustui näiden 6 geenin ilmentymiseen, ja validoi mallin 2 riippumattomassa microarray-tietokokonaisuudessa. Malli oli riippumaton kansainvälisestä prognostisesta indeksistä ja lisäsi sen ennustevoimaa.

sairaiden hiiren ja ihmisen valtimoissa, Zhao et al. (2004) osoitti, että 5-lipoksigenaasi (5-LO; 152390) – positiiviset makrofagit paikallistaa alueille neoangiogeneesi ja että nämä solut muodostavat pääkomponentti aortan aneurysmat aiheuttama aterogeeninen ruokavalio, joka sisältää cholate Apoe (107741) – / – hiiret. 5-LO puutos heikensi merkittävästi näiden aneurysmojen muodostumista ja siihen liittyi matriksin metalloproteinaasi-2: n (MMP2; 120360) aktiivisuuden väheneminen ja plasman ccl3: n väheneminen, mutta vaikutti vain vähän rasvapitoisten leesioiden muodostumiseen. Leukotrieeni LTD4 stimuloi voimakkaasti ccl3: n ilmentymistä makrofageissa ja cxcl2: n (139110) ilmentymistä endoteelisoluissa. Zhao ym. (2004) totesi, että 5-LO-reitti liittyy hyperlipidemiasta riippuvaiseen valtimon seinämän tulehdukseen ja aortan aneurysmojen patogeneesiin mahdollisen kemokiinin välittäjäreitin kautta.

Mueller ja Strange (2004) esittivät todisteita siitä, että ccl3: n aktivoima CCR5 (601373) aktivoi suoraan ja itsenäisesti G-proteiinin signalointireitin GNAI2: n (139360) ja tyrosiinin fosforylaatiosignalointireitin JAK2: n (147796) kautta.

Schistosoma-lajit (KS.181460) ovat loisia, jotka ovat taitavia manipuloimaan isäntäimmuniteettijärjestelmää niin, että ne sietävät kroonisia matoinfektioita ilman selvää sairastuvuutta. Tämä immuniteetin Mukauttaminen skistosomien avulla ehkäisee useita immuunivälitteisiä sairauksia, kuten allergioita ja autoimmuunitauteja. Smith ym. (2005) tunnisti Schistosoma-munien tuottaman molekyylin, nimeltään S. mansoni chemokine-binding protein (smCKBP), joka sitoi useita kemokiineja, mukaan lukien CCL3. SmCKBP esti näiden kemokiinien vuorovaikutuksen niiden reseptoreihin ja siten esti tulehduksen induktiota. Smith ym. (2005) ehdotti, että koska smCKBP ei liity isäntäproteiineihin, sillä voi olla potentiaalia tulehduslääkkeenä.

Dong et al. (2016) ilmoitti, että Ptpn11 (176876) aktivoivat mutaatiot hiiren luuytimen mikroympäristössä edistivät myeloproliferatiivisen kasvaimen (MPN) kehittymistä ja etenemistä kautta syvällisiä haitallisia vaikutuksia hematopoieettisiin kantasoluihin. Ptpn11-mutaatiot mesenkymaalisissa kantasoluissa ja osteoprogenitoreissa, mutta ei erilaistuneissa osteoblasteissa tai endoteelisoluissa, aiheuttivat CC-kemokiini CCL3: n liiallisen tuotannon, joka värväsi monosyyttejä alueelle, jossa myös hematopoieettiset kantasolut asuivat. Tämän seurauksena monosyyttien tuottamat interleukiini-1-beeta (IL1B; 147720) ja mahdollisesti muut tulehdusreaktiota edistävät sytokiinit hyperaktivoivat hematopoieettiset kantasolut, mikä johti MPN: n pahenemiseen ja kantasolusiirron jälkeiseen luovuttajasoluista johdettuun MPN: ään. Huomattavaa on,että Ccl3-reseptoriantagonistien anto käänsi tehokkaasti PTPN11-mutatoituneen luuytimen mikroympäristön indusoiman MPN-kehityksen. Dong ym. (2016) totesi, että heidän tutkimuksensa paljasti ptpn11-mutaatioiden kriittisen osuuden luuytimen mikroympäristössä leukemogeneesissä ja totesi CCL3: n mahdolliseksi terapeuttiseksi tavoitteeksi Noonan-oireyhtymän (163950) leukemian etenemisen hallitsemiseksi ja kantasolusiirtohoidon parantamiseksi Noonan-oireyhtymään liittyvissä leukemioissa.

molekyyligenetiikka

CCL3, CCL4 (182284) ja CCL18 (603757), jotka sijaitsevat 40 kb: n sisällä toisistaan, koodaavat makrofagien, luonnollisten tappajasolujen, fibroblastien, massasolujen, CD4+ T-solujen ja CD8+ T-solujen tuottamia voimakkaita kemoattractantteja. CCL3 ja CCL4 ovat luonnollisia ligandeja HIV-1 coreceptor CCR5: lle ja aktivoivat ja parantavat myös luonnollisten tappajasolujen sytotoksisuutta. Modi ym. (2006) genotyypin genomi DNA yli 3,000 osallistujaa ilmoittautui 5 Yhdysvalloissa-pohjainen luonnonhistorian kohortteja AIDS 21 SNPs 47-kb välein 17q12 sisältää nämä 3 geenit. Kaksi merkittävää yhteyttä raportoitiin, jotka toistivat aiemman tutkimuksen. Ensinnäkin injektiohuumeiden käyttäjien kohortin afroamerikkalaisista jäsenistä 3 korreloivan SNP: n frekvenssit CCL3: ssa olivat merkittävästi koholla erittäin altistuneilla, jatkuvasti HIV-1-tartunnattomilla henkilöillä verrattuna HIV-1-infektoituneisiin serokonvertereihin (P = 0, 02-0, 03). Toiseksi 7 Erittäin korreloivaa SNP: tä, joiden pituus oli 36 kb ja jotka sisälsivät kaikki 3 geeniä, yhdistettiin merkittävästi taudin nopeampaan etenemiseen Amerikkalaiseurooppalaisten keskuudessa. Nämä tulokset toistivat kemokiinigeenin vaihtelun merkityksen HIV-1/AIDS-patogeneesissä ja korostivat, että paikallinen yhteys disequilibrium tekee kausaalisten mutaatioiden tunnistamisen vaikeaksi.

Cook et al. (1995) tutki MIP-1-alfan biologista roolia tuottamalla hiirille homotsygootteja geenin tyrmäykseen. He havaitsivat, että homotsygootit olivat vastustuskykyisiä coxsackieviruksen aiheuttamalle sydänlihastulehdukselle, jota havaittiin tartunnan saaneilla villityyppisillä hiirillä. Virusinfektoituneiden homotsygoottisten MIP-1-alpha-hiirten vaikutus oli vähentänyt pneumoniittia ja viivästynyt viruksen puhdistuma verrattuna tartunnan saaneisiin villityyppisiin hiiriin. Homotsygoottisesti vajavaisilla hiirillä ei ollut selviä hematopoieettisia poikkeavuuksia. Tulokset osoittivat, että MIP-1-alfa on tärkeä viruksen aiheuttaman tulehduksen välittäjäaine in vivo.

Miyazaki et al. (2005) osoitti, että Ige-välitteiset välittömät yliherkkyysreaktiot sidekalvossa vaativat useita signaaleja. He havaitsivat, että välitön yliherkkyys ja syöttösolujen degranulaatio estettiin hiirillä, joilla ei ollut mip1a: ta, jolla oli normaali määrä kudoksen syöttösoluja eikä allergeenispesifisen IgE: n pitoisuuksien laskua, ja hiirillä, joita hoidettiin anti-Mip1a: lla. Miyazaki et al. (2005) totesi, että MIP1A on tärkeä toinen signaali syöttösolujen degranulaatiolle sidekalvossa ja akuutin vaiheen taudille, mahdollisesti vuorovaikutuksessa ccr1: n (601159), sen kemokiinireseptorin kanssa.