aivovasospasmin hoitoon subaraknoidisen verenvuodon (SAH) jälkeen on johtava mahdollisesti hoidettavissa oleva syy sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen potilailla, joilla esiintyy kallonsisäisen aneurysman repeämä.1, 2 merkittävä tuloksen ennustaja potilailla, joilla on aneurysma-SAH, aivovasospasmi on radiologisesti läsnä jopa 70%: lla potilaista ja kliinisesti havaittavissa 20-30%: lla.1,3 vuosittain, välillä seitsemän ja 20 ihmistä 100,000: ta kohden kokee revennyt kallonsisäinen aneurysma.Näistä potilaista 4-6 viisikymmentä prosenttia kuolee lopulta, kun taas 15 prosenttia vammautuu vakavasti. Vain viidesosasta kolmasosaan potilaista, joilla on revennyt kallonsisäinen aneurysma, toipuminen on kohtalaista tai hyvää.7,8 suurelta osin tämä huono ennuste johtuu vasospasmiin liittyvästä merkittävästä kuolemasta ja vammaisuudesta. Noin 50% symptomaattisesta vasospasmista kärsivistä potilaista saa infarktin ja 15-20% saa invalidisoivan aivohalvauksen tai kuolee iskemiaan.9, 10
huolimatta aivojen vasospasmin kliinisestä merkityksestä ja sen patogeneesin ja hoidon selvittämiseen keskittyvistä laajoista tutkimusponnisteluista vasospasmi on edelleen puutteellisesti ymmärretty kliininen ongelma. Vaikka SAH: n diagnosoinnissa ja hoidossa on edistytty, revenneitä kallonsisäisiä aneurysmia sairastavien potilaiden yleinen ennuste on edelleen huono. Tässä artikkelissa tarkastellaan nykyisiä strategioita aivojen vasospasmin hallintaan.

Aivovasospasmin hoito

useita lupaavia teorioita on kehittynyt SAH: n jälkeisistä intensiivisistä tutkimuksista, joilla pyritään aivovasospasmiin. Toistaiseksi mikään yksittäinen teoria ei kuitenkaan ole kyennyt täysin selittämään sen patogeneesiä, joka on monimutkainen ja todennäköisesti monitekijäinen; siksi aivojen vasospasmin hoitoon suunnatut hoidot vaihtelevat suuresti sekä aiotun kohteen että vaikutuksen osalta. Nämä hoidot voidaan jakaa neljään ryhmään sen mekanismin mukaan, jolla ne on suunniteltu vähentämään vasospasmia, vaikka minkään hoidon ei ole todettu olevan yleisesti tehokasta. Näihin ryhmiin kuuluvat hoidot, jotka estävät valtimoiden ahtautumista, käänteisvaltimoiden ahtautumista, parantavat aivojen perfuusiota sekä suojaavat aivoiskemialta ja pelastuvat siltä (KS.Taulukko 1). Vaikka nämä ryhmät eivät ole toisiaan poissulkevia, ja hoitovaihtoehdot voivat mahdollisesti vaikuttaa vasospasmiin eri tavoin, ne korostavat eri tapoja, joilla aivojen vasospasmin hoitoa voidaan lähestyä. Jotta hoidetaan vasospasmi aggressiivisesti, on ensin hoidettava revennyt aneurysma itse, mieluiten kahden ensimmäisen päivän kuluessa aneurysman repeämästä.4 kun aneurysma on varmistettu, hoitavalla lääkärillä on täydellinen armamentarium vasospasmin hoitoon.

verihyytymän poistaminen

Aivovasospasmin on osoitettu johtuvan hyytymästä, erityisesti punasoluista (RBC),11 subaraknoidaalitilassa. Hyytymärasituksen ja myöhemmän vasospasmin riskin välillä on tilavuudesta riippuva suhde.12-15 vaikka hyytymän sisältämistä tarkoista komponenteista on edelleen ristiriitaisia mielipiteitä, jotka aiheuttavat aivovasospasmia, on selvää, että hyytymän esiintyminen liittyy suurentuneeseen vasospasmin riskiin.
tietäen, että veritulppa voi aiheuttaa aivovasospasmia, tästä seuraa, että tämän hyytymärasituksen vähentäminen voi olla tehokas hoito sen ehkäisyyn. Kirjallisuudessa on aiemmin kuvattu SAH: Hon liittyvän verihyytymän vähentämistä joko leikkauksen aikana tapahtuvalla suoralla poistolla tai katetriin infusoitavan kudoksen plasminogeeniaktivaattorin (TPA) toimittamisella subaraknoidisiin säiliöihin.Indlay ja colleagues19 suorittivat ainoan satunnaistetun tutkimuksen, jossa tutkittiin intra-operatiivinen rekombinantti (R-tPA) – hoito, jossa hoito pistettiin tyvialus-subaraknoidisiin säiliöihin kallonsisäisen pullistuman leikkauksen jälkeen. He havaitsivat, että useilla ryhmillä oli taipumusta vähempään vasospasmiin R-tPA: ta annettaessa; kuitenkin ainoa tilastollisesti merkitsevä paraneminen nähtiin, kun sitä annettiin paksujen subaraknoidaalisten hyytymien yhteydessä. Myöhemmässä meta-analyysissä tutkittiin yhteensä 652 potilasta, joita hoidettiin sisäisillä trombolyyteillä.Tässä tutkimuksessa tultiin siihen tulokseen, että laajojen satunnaistettujen prospektiivisten tutkimusten puuttumisesta huolimatta trombolyyttisellä hoidolla oli tilastollisesti merkitsevä hyödyllinen vaikutus. Heidän analyysissään ei havaittu eroa niiden välillä, jotka saivat leikkauksellisia injektioita ja niiden välillä, jotka saivat leikkauksen jälkeistä hoitoa. Hyvin suunniteltujen prospektiivisten, satunnaistettujen tutkimusten vähäisyys tarkoittaa kuitenkin sitä, että ei ole olemassa johdonmukaista tietoa, joka tukisi tätä rutiinikäytäntöä.

sileälihassolujen supistumisen estäminen

hoidot, joilla pyritään estämään aivojen vasospasmiin liittyvä sileälihassolujen supistuminen, ovat osoittautuneet lupaaviksi. Kalsiumkanavan salpaaja nimodipiinia käytetään nyt laajalti potilailla, joilla esiintyy kallonsisäisen aneurysman repeämä. Tämä johtuu suurelta osin kliinisistä tutkimuksista, jotka osoittavat, että nimodipiinin käyttö 21 päivän ajan aneurysmamurtuman jälkeen paransi sah-potilaiden hoitotulosta.20, 21 vaikka nimodipiinin alun perin ajateltiin estävän vasospasmia, se ei näytä vähentävän angiografisen vasospasmin ilmaantuvuutta; sen suotuisat vaikutukset voidaan pikemminkin katsoa mikroverenkiertoon tai neuroprotektion kautta kohdistuviksi vaikutuksiksi.
toisaalta toisen kalsiumkanavan salpaajan, nikardipiinin, on osoitettu vähentävän sekä oireisen että angiografisen aivovasospasmin ilmaantuvuutta.22, 23 toisin kuin nimodipiinin, sen ei kuitenkaan ole osoitettu parantavan hoitotulosta, mikä voi selittyä osittain sillä, ettei pelastushoitoa ole otettu huomioon. Sekä valtimonsisäinen että intraventrikulaarinen nikardipiini ovat osoittautuneet aikaisessa vaiheessa terapeuttisiksi, mutta lisätutkimuksia tarvitaan.24,25
magnesiumia on tutkittu myös SAH: n asettamisessa, joskin vaihtelevin tuloksin. Vuonna 2005 van den Bergh ja colleagues26 raportoivat satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksensa tuloksista, joissa tutkittiin suonensisäistä magnesiumsulfaattia aneurysmassa SAH. He havaitsivat viivästyneen aivoiskemian vähenevän 34 prosenttia ja huonon hoitotuloksen vähenevän kolmen kuukauden kohdalla 23 prosenttia.26 Veyna ym. todettiin, että magnesiumhoito ei vähentänyt vasospasmeja; he kuitenkin näkivät kehityssuuntia kohti parempaa tulosta.27 Kädellisellä tehdyssä tutkimuksessa on myös todettu, että magnesium ei estänyt vasospasmia.28 yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka sen käyttöä tukevaa lopullista näyttöä ei ole, monet keskukset kannattavat korkean magnesiumpitoisuuden ylläpitämistä potilailla, joilla on aneurysmanrepeämä, koska siitä on mahdollista hyötyä ja haittavaikutusten riski on pieni.
muita verisuonten sileän lihaksen supistumista estäviä lääkkeitä – kuten rho-kinaasin estäjiä – on tutkittu aivovasospasmissa. Fasudil on yksi tällainen lääke, joka voi vähentää angiografista vasospasmia ja tietokonetomografiaa (CT) hypodensiteettejä sekä vähentää oireellista vasospasmia ja huonoa tulosta.29,30 tämä lääke on hyväksytty käytettäväksi Japanissa, mutta sitä ei ole laajasti tutkittu tai toteutettu muualla.

statiinit

statiinit ovat toinen osa aivovasospasmin lääkehoitoa, joka on yleistynyt SAH-hoidon yhteydessä. Statiineilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu erilaisia vaikutuksia SAH-hoidossa, mukaan lukien vasospasmin ilmaantuvuuden väheneminen, vaikean vasospasmin keston lyheneminen ja SAH-potilaiden kuolleisuuden väheneminen.31-33 näiden hyödyllisten vaikutusten uskotaan olevan sekundaarisia pleiotrooppisille kolesterolista riippumattomille vaikutuksille, mukaan lukien tulehdusprosessien alasäätely ja typpioksidin (NO) tuotannon ylös säätely säilötyn endoteelisen typpioksidisyntaasin (eNOS) ilmentymisen kautta.31-33
vuonna 2005 Lynch ja colleagues32 tutkivat simvastatiinin vaikutuksia potilailla, joilla oli aneurysmarurtuma ja havaitsivat, että 80 mg päivässä sekä heikensi radiologista vasospasmia että hidasti iskeemistä neurologista vajetta. Faasin II satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa pravastatiinia annettiin SAH -, Tseng-ja colleagues31-potilaille, havaittiin aivojen vasospasmin vähenemistä ja viivästyneiden iskeemisten neurologisten vajeiden vähenemistä. Heidän tutkimuksensa osoitti, että statiinien käyttö oli ainoa riippumaton parantuneen hoitotuloksen ennustaja sairaalasta kotiutumisen aikaan. Äskettäin laitoksessamme tehdyssä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa tarkasteltiin tätä käytäntöä ja todettiin, että statiinien lisääminen tavanomaiseen sah-hoidon jälkeiseen hoitoon ei vähentänyt aivojen vasospasmin kehittymistä tai parantanut tuloksia.34 tarvitaan kuitenkin lisää satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia valmisteen käytön selvittämiseksi.

endoteliini-1-inhibitio

endoteliini-1 (ET-1) on toinen mahdollinen sah-indusoidun vasospasmin aiheuttaja. Et-1 on voimakas vasokonstriktori ja sitä tuottavat pääasiassa endoteelisolut vastauksena iskemiaan, joskin sitä voivat tuottaa myös neuronit, astrosyytit ja aktivoidut leukosyytit.35-37 ET-1: n vaikutuksia välittää kaksi reseptorialatyyppiä, ETA ja ETB, jotka aktivoivat g-proteiinia ja toisen messenger-järjestelmän. ETA-reseptorit, jotka sijaitsevat pääasiassa sileissä lihassoluissa, välittävät vasokonstriktiota ja proliferaatiota ja näyttävät olevan kriittisiä aivovasospasmin kehittymisessä.ET-1: n vaikutukseen aivojen vasospasmissa vaikuttaa se, että et-1-tasot ovat koholla sah-potilaiden plasmassa ja aivo-selkäydinnesteessä, ja et-1: n kohonneet tasot korreloivat aivojen vasospasmin pysyvyyden kanssa.38-40 vastaavasti ET-1-tasojen laskua on havaittu ilman aivojen vasospasmia.39
pyrkimyksissä löytää terapeuttinen ratkaisu aivovasospasmiin on pyritty hyödyntämään tätä voimakasta yhteyttä et-1: n ja aivovasospasmin välillä SAH: n jälkeen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ENDOTELIINIA aktivoivan entsyymin (ECE) ET-1-antagonistien tai – estäjien antaminen estää vasospasmia.35,41 yhtä näistä ETA-reseptoriantagonisteista, klatsosentaania, pidetään usein lupaavimpana lääkkeenä, jota on tutkittu aivovasospasmin ehkäisyyn tai kumoamiseen.35 Klatsosentaanille on tehty vaiheen IIb kliininen tutkimus, Klatsosentaani neurologisen iskemian ja infarktin voittamiseksi Subaraknoidisen verenvuodon jälkeen (CONSCIOUS-1). Tämä oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa tarkasteltiin klatsosentaanin vaikutuksia aivojen vasospasmiin. Lääkkeen havaittiin vähentävän vakavan vasospasmin, viivästyneen iskeemisen neurologisen vajauksen ja uusien infarktien ilmaantuvuutta tietokonetomografiassa annosriippuvaisesti. Se ei kuitenkaan osoittanut potilaskuolleisuuden vähenemistä, vaikka tutkimus oli alivoimainen tämän päätepisteen osalta.

tulehdusvasteen estyminen

tulehduksen osuutta aivojen vasospasmin patogeneesissä on myös tutkittu tarkasti.36, 43 tutkimukset ovat osoittaneet tulehduksen ja leukosyyttien infiltraation merkittävyyden verisuonten seinämissä subaraknoidaalisessa tilassa tapahtuneen verialtistuksen jälkeen.44,45 lisäksi leukosyyttien pitoisuudet ovat koholla aivo-selkäydinnesteessä (CSF) potilailla,joille kehittyy SAH: hon liittyvä iskemia, 46 ja adheesiomolekyylit-kuten ICAM – 1, VCAM-1 ja E-selektiini-ovat samalla tavalla koholla SAH – potilaiden aivo-selkäydinnesteessä ja hyytymälle altistuneissa verisuonten seinämissä, aikajaksossa, joka on sama kuin aivojen vasospasmin luonnollinen kulku.36,47 leukosyytit voivat edistää vasospasmia eri tavoin,mukaan lukien vapaiden radikaalien muodostumisen edistäminen,48, 49 vasoaktiivisten aineiden,kuten leukotrieenien ja ET-137: n tuotanto tai no.43 sytokiinien kulutus voi myös olla mukana, ja niiden ilmentymisen perusteellinen muutos SAH: n jälkeen, joka korreloi vasospasmin, 50-52: n ajankulun kanssa, ja sytokiineihin kohdistuvat hoidot ovat osoittaneet alustavaa terapeuttista tehoa.53, 54
huolimatta tulehduksen epäillystä merkityksestä aivo-vasospasmissa aneurysmapotilaiden sah-potilaiden standardihoitoon ei kuulu anti-inflammatorista hoitoa. Useita tulehdusvasteeseen suunnattuja lääkkeitä on käytetty vaihtelevalla menestyksellä, mukaan lukien ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, FK-506, metyyliprednisoloni, siklosporiini A ja joukko muita tulehduskipulääkkeitä.36 tulehdusvasteeseen suunnattujen hoitojen vähäinen menestys johtuu suurelta osin siitä, että vasospasmiin vaikuttavat tulehdusvasteen kriittiset ainesosat ovat edelleen huonosti määriteltyjä. Tässä vaiheessa ei ole lopullista roolia anti-inflammatorinen hoito; kuitenkin, se on edelleen alue, jolla on suuria mahdollisuuksia tuleviin tutkimuksiin.

Bilirubiinihapetustuotteet

yksi subaraknoidihyytymän komponenteista, johon on kiinnitetty erityistä huomiota aivojen vasospasmin mahdollisessa patogeneesissä, on ollut bilirubiinihapetustuotteet (Laatikot). Laatikot aiheuttavat sileälihasvaurioita, joista seuraa vasokonstriktio, ja aivo-selkäydinnesteen tasojen on havaittu korreloivan aivovasospasmin ajankulun kanssa.55,56 lisääntyviä tietoja on kertynyt tukemaan laatikoiden roolia vasospasmin patogeneesissä SAH: n asettamisessa, ja näin ollen on kiinnitetty yhä enemmän huomiota niiden vaikutuksia ehkäisevien hoitojen löytämiseen.55
aivojen vasospasmiin liittyvän subaraknoidisen hyytymän osana ehkä tehokkain tapa torjua laatikoiden mahdollisia vaikutuksia on hyytymän poisto, kuten edellä on käsitelty. Muita vaihtoehtoja ovat bilirubiinin muodostumisen estäminen tai bilirubiinin tai laatikoiden inaktivointi. Vaikka heme-oksigenaasi-inhibiittoreita ei ole tutkittu riittävästi, ne voivat vähentää bilirubiinin muodostumista ja sitä seuraavaa laatikoiden muodostumista.55 vapaiden radikaalien raadonsyöjää, kuten tirilazad, eivät ole tuottaneet hyötyä Sahin,57,58, asettamisessa, vaikka ne ovat edelleen potentiaalisen hyödyn alue.

profylaktinen pallolaajennus

profylaktinen pallolaajennus on toinen terapeuttinen modaliteetti, josta voi olla hyötyä aivojen vasospasmin ehkäisyssä. On vähän kirjallisuutta tutkii käyttöä pallolaajennus profylaktisesti potilaille, joilla aneurysman repeämä. Sen käytön on osoitettu estävän vasospasmin kehittymistä potilailla, joilla katsotaan olevan suuri aivovasospasmin riski.59 tällä hetkellä tämä ei kuitenkaan ole laajalti hyväksytty käytäntö profylaktiseen pallolaajennukseen liittyvien merkittävien riskien vuoksi, joista ei ole vielä määritelty hyötyjä. Äskettäin Zwienenberg-Lee ja colleagues60 raportoivat tulokset faasin II satunnaistetusta kliinisestä monikeskustutkimuksesta, jossa tarkasteltiin profylaktista transluminaalista pallolaajennusta (pTBA) Fisher Grade III SAH-potilailla. He havaitsivat ptba: ta saaneilla potilailla tilastollisesti merkitsevän vähennyksen terapeuttisten pallolaajennusten tarpeessa; kuitenkin neljällä potilaalla (4, 7%) oli verisuonten perforaation hankaloittamia toimenpiteitä, joista kolme kuoli. Tutkimusryhmä totesi, että pTBA: lla ei ollut merkittävää vaikutusta kliiniseen kurssiin, ja suositteli, ettei lisätutkimuksia tehtäisi tässä vaiheessa.60

kolmoishoito

tavanomainen kolmoishoito (hypervolemia, hypertensio ja hemodiluutiohoito) on edelleen vakiintuneen aivovasospasmin hoidon tukipilari. Tähän liittyy verenpaineen, hypervolemian ja lievän hemodiluution induktio potilailla, joilla on osoitettu olevan aivojen vasospasmi.61 vaikka hemodiluution välttämättömyydestä on erilaisia mielipiteitä, vasopressoreihin liittyvää verenpaineen ja hypervolemian induktiota yhdessä volyymin kasvun kanssa pidetään tehokkaimpana tapana korjata nopeasti aivovasospasmiin liittyvät neurologiset vajeet, kun vaste on lähes 70%.62, 63

typpioksidi

NO on voimakas vasodilataattori, jolla on osoitettu olevan merkittävä rooli aivojen vasospasmin patogeneesissä, mikä johtuu suurelta osin vasokonstriktiosta – tai pikemminkin vasodilataation puutteesta – ja NO: n poistumisesta.64 on olemassa useita mekanismeja, joilla tämä heikentyminen voi tapahtua SAH: n asettamisessa,mukaan lukien NO-syntase38, 65-67: n alasääntely tai esto ja NO: n poistuminen subaraknoidaalisen hyytymän hajotessa vapautuvan hemoglobiinin avulla.68, 69 NO: n vaikutuksia aivojen vasospasmiin voimistaa edelleen havainto, jonka mukaan NO voi kääntää et-1: n yhteydessä havaittua vasokonstriktiota, jolloin et-1-tasot pienenevät.38,70
näistä syistä tästä seuraa, että NO-pitoisuuden lisääminen sah-hoidon jälkeisillä potilailla olisi mahdollista aivovasospasmin ehkäisyssä ja hoidossa. Kädellisten tutkimukset ovat osoittaneet, että natriumnitriitin, joka ei ole luovuttaja, infuusio esti aivovasospasmin.71 tarvitaan kuitenkin vielä lisätyötä, ennen kuin SAH-potilaille ei voida antaa luovuttajaa. Tällä hetkellä käynnissä on vaiheen I kliininen tutkimus, jossa tutkitaan natriumnitriittiä, ja sen jälkeisiä kliinisiä tutkimuksia suunnitellaan.
toinen mahdollinen keino lisätä SAH: n tuotantoa ei ole erytropoietiini (EPO), joka voi auttaa aivovasospasmin ehkäisyssä lisäämällä Enos: n fosforylaatiota.72 EPO on myös mahdollisesti neuroprotektiivinen,73,74 lisää sen hyödyllisyyttä aneurysmapotilailla.

endovaskulaarinen hoito vakiintuneen vasospasmin hoitoon

vakiintuneen vasospasmin endovaskulaariseen hoitoon voi sisältyä sekä lääketieteellisiä että mekaanisia lähestymistapoja. Tähän sisältyy suurten kallonsisäisten valtimoiden spastisten osien,75,76, transluminaalinen pallolaajennus sekä vasoaktiivisten aineiden, kuten papaveriinin, verapamiilin, nikardipiinin ja nimodipiinin, valtimonsisäinen injektio.77-80 nämä toimenpiteet voivat olla tuottavia; tehokkuuden maksimoimiseksi ne on kuitenkin annettava ajoissa, ja toistuvat hoidot voivat olla tarpeen.

johtopäätös

Aneurysmasah on potentiaalisesti tuhoisa tila, johon liittyy merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Merkittävät edistysaskeleet-sekä avoimilla kirurgisilla tekniikoilla että Suonensisäisillä tekniikoilla – ovat mahdollistaneet valtaosan aivojensisäisistä aneurysmista tehokkaan hoidon. Huolimatta parantunut hoito revennyt aneurysmat, merkittävä osa potilaista, jotka kokevat aneurysman repeämä kärsii lisävahinkoja toissijainen aivojen vasospasmi riippumatta tehokkuutta, jolla aneurysman hoidetaan. SAH: n mukaisen aivovasospasmin hoitoon on tutkittu erilaisia hoitoja vaihtelevalla menestyksellä. Vaikka vasospasmin hoidossa ja ehkäisyssä on edistytty ja edistytään edelleen merkittävästi, lisätutkimuksia tarvitaan edelleen. Aivojen vasospasmin patogeneesiä koskevat teoriat ovat edelleen kehittyneet, ja siksi hoitovaihtoehdot ovat osoittaneet samanlaista kehitystä. ET-1: n, NO: n ja laatikoiden rooli on osoittanut merkittävää lupausta aivojen vasospasmin patogeneesin selvittämisessä, ja sellaisenaan näihin yhdisteisiin kohdistuvilla hoidoilla on huomattava lupaus tulevaisuuden suhteen. ■