potilaat ja hoito

satunnaistetuista 582 potilaasta 287 sai nivolumabihoitoa ja 268 dosetakselia. Nivolumabiryhmässä viisi potilasta ja dosetakseliryhmässä 22 potilasta ei saanut määrättyä tutkimuslääkettä (Fig. S1 Lisäliitteessä). Vähimmäisseuranta kokonaiselinajassa oli 13, 2 kuukautta.

Taulukko 1.Taulukko 1. Lähtötilanteen ominaisuudet, Ositustekijät ja aiempi hoito.

potilaiden iän mediaani oli 62 vuotta. Useimmilla potilailla ECOG-suorituskykyarvosana oli 1, heillä oli IV. asteen syöpä ja he tupakoivat joko aiemmin tai aiemmin (Taulukko 1 ja Lisäliitteen taulukko S1). Lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa hoitoryhmien välillä, ja lievää ryhmien välistä epätasapainoa oli miespotilaiden ja alle 65-vuotiaiden potilaiden prosentuaalisessa osuudessa.

nivolumabia annettiin keskimäärin 6 annosta (vaihteluväli 1-52 annosta) ja dosetakselia 4 annosta (vaihteluväli 1-23 annosta). Nivolumabiryhmän potilaista 83% sai vähintään 90% suunnitellusta annosintensiteetistä. Dosetakseliryhmän potilaista 66% sai vähintään 90% suunnitellusta annosintensiteetistä. Vähintään yksi annoksen viivästyminen tapahtui 39%: lla nivolumabiryhmän potilaista ja 37%: lla dosetakseliryhmän potilaista. Nivolumabiryhmässä (117 sykliä 219: stä ) ja dosetakseliryhmässä (99 sykliä 147: stä ) viiveet kestivät enintään 7 vuorokautta; nivolumabiryhmässä viiveistä 45% ja dosetakseliryhmässä 46% johtui haittavaikutuksista. Annosta pienennettiin 26%: lla dosetakseliryhmän potilaista.

välianalyysin aikaan nivolumabiryhmän potilaista 15% ja dosetakseliryhmän potilaista yksikään ei jatkanut hoitoa (Lisäliitteen taulukko S2). Myöhemmin systeemistä syöpähoitoa sai 42% nivolumabiryhmässä ja 50% dosetakseliryhmässä. Nivolumabiryhmässä 23% potilaista sai myöhemmin dosetakselia; 2% dosetakseliryhmän potilaista sai myöhemmin immunoterapiaa (Lisäliitteen taulukko S3).

teho

kokonaiselinaika

Kuva 1.Kuva 1. Kokonaiselinaika, vasteen kesto ja elinaika ilman taudin etenemistä.

tiedot perustuvat 18. maaliskuuta 2015 tehtyyn tietokantalukkoon. Kokonaiselinajan ja taudin etenemisvapaan elinajan analyyseissä olivat mukana kaikki potilaat, joille tehtiin satunnaistaminen. Paneeli A näyttää Kaplan-Meier-käyrät kokonaiselossaololle. Symbolit osoittavat sensuroituja havaintoja ja vaakasuorat viivat kokonaiselossaololuvut 1 vuoden kohdalla. Paneeli B esittää vasteen ja taudin etenemisen ominaisuudet, jotka tutkija on arvioinut Solid Tumors-vasteen arviointikriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versio 1.1) mukaisesti. Palkit viittaavat etenemisvapaaseen elinaikaan. Nuolet osoittavat jatkuvaa vastausta tietojen sensurointihetkellä. Paneeli C näyttää Kaplan-Meier käyrät etenemisvapaa elinaika, joka määriteltiin aika satunnaistamisesta päivämäärä ensimmäinen dokumentoitu tapahtuma kasvaimen etenemistä, kuolema, tai viimeinen kasvain arviointi, joka voitaisiin arvioida ennen myöhempää hoitoa (data-sensurointi päivämäärä). Symbolit osoittavat sensuroituja havaintoja ja vaakasuorat viivat etenemisvapaan eloonjäämisasteen 1 vuoden kohdalla.

kokonaiselinaika oli nivolumabilla merkitsevästi pidempi kuin dosetakselilla (Kuva 1a). Välianalyysin ajankohtana (vähimmäisseuranta kokonaiselossaoloajan osalta, 13.2 kuukautta), kokonaiselinajan mediaani oli nivolumabia saaneilla 12, 2 kuukautta (95% luottamusväli, 9, 7-15, 0) ja dosetakselia saaneilla 9, 4 kuukautta (95% luottamusväli, 8, 1-10, 7), ja nivolumabia saaneilla kuolemanriski oli 27% pienempi (riskisuhde 0, 73; 96% luottamusväli, 0, 59-0, 89; P=0, 002). Kokonaiselossaololuku 1 vuoden kohdalla oli nivolumabia saaneilla 51% (95%: n luottamusväli, 45-56) ja dosetakselia saaneilla 39% (95%: n luottamusväli, 33-45).

kuva 2.kuva 2. Hoidon vaikutus Kokonaiselinaikaan alaryhmän mukaan.

tiedot perustuvat 18. maaliskuuta 2015 tehtyyn tietokantalukkoon. Kuoleman riskisuhteita ei laskettu alaryhmistä, joihin kuului alle 10 potilasta käsittävä hoitoryhmä, mukaan lukien muu hoitolinja (1 potilas nivolumabiryhmässä), Raportoimaton Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-suorituskykyarvosana (1 dosetakseliryhmässä) ja tuntematon tupakointitilanne (3 nivolumabiryhmässä ja 3 dosetakseliryhmässä). ECOG performance-status-pisteet vaihtelevat 0: sta 5: een, ja suuremmat luvut osoittavat suurempaa vammaisuutta; arvosana 0: sta ei ole oireita ja 1: stä lieviä oireita. Dosetakseliryhmään kuului yksi potilas, jonka tulos seulonnassa oli 1, joka täytti kelpoisuusvaatimukset, mutta hänen pistemääränsä huononi satunnaistamisen jälkeen luokan 3 perikardiaalisen effuusion vuoksi. Ensimmäisenä hoitopäivänä hänen ECOG performance-status-pistemääränsä oli 3. Tämä potilas otettiin mukaan analyyseihimme, koska hänelle oli tehty Satunnaistaminen ja hän oli osa aiottua hoitopopulaatiota. EGFR tarkoittaa epidermaalista kasvutekijäreseptoria ja KRAS Kirsten rotan sarkooma virus onkogeeni homologue.

kokonaiselossaoloanalyysin riskisuhteet suosivat nivolumabia useimmissa ennalta määritellyissä potilasryhmissä; poikkeuksena olivat kolmannen linjan hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmät (66 potilasta), muualla maailmassa (Etelä-Amerikka, Aasia ja Australia) eläneet potilaat (98), keskushermoston etäpesäkkeitä saaneet potilaat (68), tupakoimattomat potilaat (118) ja EGFR-mutaatiopositiiviset potilaat (82) (kuva 2 ja kuva). S2 Lisäliitteessä).

lisäseurannassa (vähintään 17.2 kuukautta), kokonaiselinajan mediaani oli nivolumabia saaneilla 12, 2 kuukautta (95%: n luottamusväli, 9, 7-15, 1) ja dosetakselia saaneilla 9, 4 kuukautta (95%: n luottamusväli, 8, 1-10, 7), ja nivolumabia saaneilla kuolemanriski oli 28% pienempi (riskisuhde 0, 72; 95%: n luottamusväli, 0, 60-0, 88; p<0, 001) (kuva. S3 Lisäliitteessä). 18 kuukauden kohdalla kokonaiselinaika oli nivolumabia saaneilla 39% (95% luottamusväli, 34-45) ja dosetakselia saaneilla 23% (95% luottamusväli, 19-28).

objektiivinen vaste

Taulukko 2.Taulukko 2. Kasvainvaste Nivolumabilla verrattuna Dosetakseliin potilailla, joilla on edennyt ei–pienisoluinen keuhkosyöpä.

varmistettu objektiivinen vaste oli nivolumabilla merkitsevästi suurempi kuin dosetakselilla (19% vs. 12% , P=0, 02) (Taulukko 2 ja kuva. S4 Lisäliitteessä). Hoitovasteen saavuttamisajan mediaani oli nivolumabiryhmässä 2, 1 kuukautta (vaihteluväli 1, 2-8, 6) ja dosetakseliryhmässä 2, 6 kuukautta (vaihteluväli 1, 4-6, 3) (taulukko 2 ja kuva 1b). Hoitovasteen keston mediaani nivolumabiryhmässä oli 17, 2 kuukautta (vaihteluväli 1, 8-22 kuukautta.Vasteen keston mediaani dosetakseliryhmässä oli 5, 6 kuukautta (vaihteluväli 1, 2-15, 2+).

taudin etenemisvapaa elinaika

taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli nivolumabiryhmässä 2, 3 kuukautta (95%: n luottamusväli, 2, 2-3, 3) ja dosetakseliryhmässä 4, 2 kuukautta (95%: n luottamusväli, 3, 5-4, 9) (Kuva 1c). Taudin etenemisvapaan elinajan osuus 1 vuoden kohdalla oli nivolumabia saaneilla 19% (95%: n luottamusväli, 14-23) ja dosetakselia saaneilla 8% (95%: n luottamusväli, 5-12), ja taudin etenemisen tai kuoleman riskisuhde oli 0, 92 (95%: n luottamusväli, 0, 77-1, 1; P=0, 39) (Kuva 1c). Taudin etenemisvapaan elinajan analyysin riskisuhteet suosivat nivolumabia numeerisesti useimmissa ennalta määritellyissä alaryhmissä, lukuun ottamatta niiden potilaiden alaryhmiä, jotka saivat kolmannen linjan hoitoa, niitä, jotka saivat muuta maailmaa, niitä, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet, niitä, joilla oli havaitsematon KRAS-mutaatio (123 potilasta) ja niitä, joilla oli EGFR-mutaatiopositiivinen status (Kuva. S5 Lisäliitteessä).

nivolumabiryhmässä hoitoa jatkoi yhteensä 71 potilasta (24%), joista 16: lla (23%) hoidon hyöty ei ollut tavanomainen. Niiden potilaiden ominaisuudet, joita hoidettiin taudin etenemisen jälkeen, mukaan lukien kasvaintaakan muutos ajan mittaan, on esitetty Lisäliitteen Kuvassa S6 ja taulukossa S4.

PD-L1-ilmentymä

niistä 582 potilaasta, joita satunnaistettiin, 455: llä (78%) oli mitattavissa oleva PD-L1-ilmentymä. PD-L1: n ilmaisuasteet tasapainotettiin näiden kahden ryhmän välillä (Lisäliitteen taulukko S5). Välianalyysin aikaan interaktiotesti viittasi voimakkaaseen ennustavaan yhteyteen PD-L1: n ilmentymän ja kliinisen tuloksen välillä kaikilla ilmentymistasoilla kaikissa tehon päätepisteissä (Lisäliitteen taulukko S6).

Nivolumabiin liittyi pidempi kokonaiselinaika ja taudin etenemisvapaa elinaika (viikuna. S7 Lisäliitteessä) ja suuremmat objektiiviset vasteprosentit (taulukko S5 Lisäliitteessä) kuin dosetakseli ennalta määritellyillä PD-L1: n ilmentymistasoilla, jotka ovat vähintään 1%, Vähintään 5% ja vähintään 10%. Taudin etenemisvapaa elinaika kaikissa ennalta määritellyissä PD-L1-alaryhmissä välianalyysia varten tehdyn tietokantalukon tietojen perusteella esitetään Lisäliitteen Kuvassa S8A. Kokonaiselossaoloaika PD-L1-lauseketason mukaan 2.heinäkuuta 2015 julkaistun tietokannan Lockin tietojen perusteella on esitetty Lisäliitteen Kuvassa S8B; ero kokonaiselossaolossa kahden tutkimusryhmän välillä potilailla, joiden kasvaimet ilmaisivat PD-L1: tä, oli edelleen havaittavissa lisäseurannassa. Hoitovasteen keston mediaani oli nivolumabilla pidempi kuin dosetakselilla kaikilla PD-L1: n ilmentymistasoilla (Lisäliitteen taulukko S5).

turvallisuus

Taulukko 3.Taulukko 3. Hoitoon liittyviä haittavaikutuksia raportoitiin vähintään 10%: lla nivolumabia tai dosetakselia saaneista potilaista.

minkä tahansa asteen ja minkä tahansa syyn haittatapahtumien esiintymistiheydet olivat samat molemmissa ryhmissä, mutta nivolumabin käytön yhteydessä raportoitiin vähemmän vaikeusasteen 3 tai 4 haittatapahtumia kuin dosetakselin käytön yhteydessä (Lisäliitteen taulukko S7). Hoitoon liittyvät haittatapahtumat olivat lieviä nivolumabiryhmässä ja harvinaisempia nivolumabiryhmässä kuin dosetakseliryhmässä (69%: lla potilaista ja 88%: lla potilaista oli minkä tahansa asteen tapahtumia ja 10%: lla potilaista ja 54%: lla oli asteen 3 tai 4 tapahtumia) (Taulukko 3 ja Lisäliitteen taulukko S8). Yleisimmin raportoidut minkä tahansa asteiset hoitoon liittyvät haittavaikutukset nivolumabiryhmässä olivat väsymys (16%: lla potilaista), pahoinvointi (12%: lla), ruokahalun heikkeneminen (10%: lla) ja voimattomuus (10%: lla). Yleisimmin raportoidut minkä tahansa asteiset hoitoon liittyvät haittavaikutukset dosetakseliryhmässä olivat neutropenia (31%: lla potilaista), väsymys (29%: lla), pahoinvointi (26%: lla) ja hiustenlähtö (25%: lla). Hoitoon liittyviä vakavia haittavaikutuksia esiintyi harvemmin nivolumabiryhmässä kuin dosetakseliryhmässä (7%: lla potilaista ja 20%: lla potilaista oli minkä tahansa asteen tapahtumia ja 5%: lla ja 18%: lla 3.tai 4. asteen tapahtumia) (Lisäliitteen taulukko S9).

useimmin raportoitu (≥2.5%: lla potilaista) hoitoon liittyviä, minkä tahansa asteisia haittavaikutuksia olivat ihottuma (9%: lla nivolumabiryhmän potilaista ja 3%: lla dosetakseliryhmän potilaista), kutina (8%: lla potilaista ja 1%: lla dosetakseliryhmän potilaista), punoitus (1%: lla potilaista ja 4%: lla potilaista), ripuli (8%: lla potilaista ja 23%: lla potilaista), kilpirauhasen vajaatoiminta (7%: lla nivolumabiryhmän potilaista ja ei yhtään dosetakseliryhmän potilaista), alaniiniaminotransferaasiarvon nousu (3%: lla ja 1%: lla potilaista), lisääntynyt aspartaattiaminotransferaasiarvo (3%: lla ja 1%: lla), infuusioon liittyvä reaktio (3%: lla ja 3%: lla) ja pneumoniitti (3%: lla ja <1%, vastaavasti) (Lisäliitteen taulukko S10). Nivolumabiryhmässä hoitoon liittyvien haittavaikutusten ilmaantumiseen kulunut mediaaniaika oli 0, 9-31, 1 viikkoa (Lisäliitteen taulukko S11).

potilaista, joilla oli jokin hoitoon liittyvä haittavaikutus jossakin ryhmässä (Lisäliitteen taulukko S11), 11-70%: a hoidettiin immuunimoduloivilla aineilla (yleensä glukokortikoideilla) tutkimussuunnitelmassa määriteltyjen ohjeiden mukaisesti. Kaikissa ryhmissä 44-100% hoitoon liittyneistä haittavaikutuksista parani, ja mediaaniaika paranemiseen oli 0, 1-12, 1 viikkoa (Lisäliitteen taulukko S11). Hoitoon liittyvien tiettyjen endokrinopatioiden paranemiseen kulunutta mediaaniaikaa ei saavutettu, koska osaa näistä haittatapahtumista ei odotettu häviävän. Hoitoon liittyvien haittatapahtumien, vakavien haittatapahtumien ja tutkimuslääkkeen käytön lopettamiseen johtaneiden haittatapahtumien esiintymistiheydet olivat samanlaiset potilailla, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli vähintään 1% ja PD-L1-ilmentymistaso alle 1% (Lisäliitteen taulukko S12).

tutkimuslääkkeen käytön keskeyttäminen hoitoon liittyvien haittavaikutusten vuoksi tapahtui harvemmin nivolumabilla kuin dosetakselilla (5%: lla potilaista ja 15%: lla potilaista) (Lisäliitteen taulukot S13 ja S14). Yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli pneumoniitti nivolumabiryhmässä (1%: lla potilaista) ja väsymys dosetakseliryhmässä (3%: lla).

tutkija arvioi yhden kuoleman kummassakin hoitoryhmässä liittyvän hoitoon. Yksi nivolumabiryhmän potilas kuoli enkefaliittiin (joka raportoitiin ennen tietokannan lukitusta, mutta syy-yhteys muuttui tietokannan sulkeuduttua) ja yksi dosetakseliryhmän potilas kuoli kuumeiseen neutropeniaan.