potilaat ja hoito

Taulukko 1.Taulukko 1. Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa.

elokuusta 2015 marraskuuhun 2016 osallistui yhteensä 2876 potilasta Shakkimatti 227 Osa 1: een; näistä potilaista 1739 satunnaistettiin. Pääsyy poissulkemiseen oli se, ettei koeajan kriteerit täyttyneet. Niistä 1189 potilaasta, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli vähintään 1%, 396 sai nivolumabia ja ipilimumabia, 396 sai nivolumabia monoterapiana ja 397 solunsalpaajahoitoa. Niistä 550 potilaasta, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli alle 1%, 187 potilasta sai nivolumabia ja ipilimumabia, 177 nivolumabia ja solunsalpaajahoitoa ja 186 solunsalpaajahoitoa. Vähimmäisseuranta kokonaiselinajassa oli 29, 3 kuukautta. Koeryhmän tehtävät on koottu kuvioon S2 ja taulukkoon S3. Potilaiden ominaisuudet olivat lähtötilanteessa tasapainossa kaikissa hoitoryhmissä (Taulukko 1 ja taulukot S4 ja S5).

niistä potilaista, joiden tauti oli edennyt tutkimuksen aikana, systeemistä hoitoa annettiin 43, 6%: lle nivolumabia ja ipilimumabia saaneista potilaista ja 55, 8%: lle solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista; immunoterapiaa annettiin 42, 4%: lle solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Tiedot hoidon kestosta, annosten määrästä ja myöhemmistä hoidoista PD-L1-alaryhmissä ja kaikilla potilailla on esitetty taulukoissa S6, S7 ja S8.

nivolumabin ja Ipilimumabin teho verrattuna kemoterapiaan

Kuva 1.Kuva 1. Kokonaiselinaika potilailla, joilla kasvaimen PD-L1 ilmentymistaso on vähintään 1% ja ennalta määritellyissä alaryhmissä.

paneeli A esittää kokonaiselossaolon ensisijaisen päätepisteen potilailla, joilla vähintään 1% kasvainsoluista ilmaisi PD-L1: tä (ohjelmoitu kuoleman ligandi 1) nivolumabia ja ipilimumabia saaneessa ryhmässä ja solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä. Lisäksi on esitetty 1-ja 2-vuotiset eloonjäämisasteet näissä kahdessa ryhmässä. Eastern Cooperative Oncology Groupin (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) suorituskyvyn ja tilan arvioinnissa 0 osoittaa, että potilas on täysin aktiivinen, ja 1 osoittaa, että potilaan fyysinen rasitus on rajoitettu, mutta avohoidossa. Ositettu riskisuhde koko väestölle on esitetty 97, 72%: n luottamusvälillä (Ci). CNS tarkoittaa keskushermostoa.

potilailla, joilla PD-L1 ilmentymistaso oli 1% tai enemmän, kokonaiselinajan keston mediaani oli 17.1 kk (95% luottamusväli , 15, 0-20, 1) nivolumabia ja ipilimumabia saaneessa ryhmässä ja 14, 9 kk (95% luottamusväli, 12, 7-16, 7) kemoterapiaa saaneessa ryhmässä (P=0, 007) (Kuva 1a). Kokonaiselossaololuku oli nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla 62, 6% ja 2 vuotta sitten 40, 0%, kun taas solunsalpaajahoitoa saaneilla vastaava luku oli 56, 2% ja 32, 8%. Kokonaiselinaika oli merkitsevästi suurempi nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla potilailla kuin solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla, mutta suhteellinen vaara-oletus ei täyttynyt. Kuoleman riskisuhde 0,79 (97.72%: n luottamusväli, 0, 65-0, 96) (taulukko S2) antaa kokonaishyötyarvion, ja sitä on tulkittava käyrien muodon perusteella.näille kuvaajille on ominaista solunsalpaajahoidosta saatava ohimenevä eloonjäämishyöty ja sen jälkeen nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidosta saatava pitkäaikainen hyöty. Kokonaiselinaika useimmissa alaryhmissä suosi nivolumabia ja ipilimumabia (Kuva 1b); poikkeuksena olivat potilaat, joilla oli maksametastaaseja ja potilaat, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet. Myös taudin etenemisvapaan eloonjäämisen analyysin tulokset suosivat nivolumabia ja ipilimumabia solunsalpaajahoitoa (Fig. S3).

kuva 2.kuva 2. Kokonaiselinaika potilailla, joilla kasvaimen PD-L1 ilmentymistaso on alle 1% ja kaikilla potilailla.

osoitettu on kokonaiselossaoloajan mediaani nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla potilailla sekä solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla, joiden kasvaimen PD-L1-ilmentymistaso oli alle 1% (paneeli A) ja koko populaatiossa (paneeli B). Lisäksi on esitetty 1-ja 2-vuotiset eloonjäämisasteet näissä kahdessa ryhmässä.

jatkoarvioimme nivolumabia ja ipilimumabia solunsalpaajahoitoon verrattuna ennalta määritellyssä kuvailevassa analyysissä potilailla, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli alle 1% ja kaikilla tutkimuspotilailla. Potilailla, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli alle 1%, kokonaiselinajan keston mediaani oli pidempi nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla potilailla (17, 2 kuukautta; 95%: n luottamusväli, 12, 8-22, 0) kuin kemoterapiaa saaneilla potilailla (12, 2 kuukautta; 95%: n luottamusväli, 9, 2-14, 3), ja kuoleman riskisuhde oli 0, 62 (95%: n luottamusväli, 0, 48-0, 78) (Kuva 2a). Tämä hyöty havaittiin useimmissa alaryhmissä (Fig. S4). 2 vuoden kokonaiselinaika oli nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla 40, 4% ja solunsalpaajahoitoa saaneilla 23, 0%.

kaikilla tutkimuspotilailla PD-L1-ilmentymistasosta riippumatta kokonaiselossaoloajan mediaani oli suurempi nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla potilailla kuin solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla, kesto oli 17, 1 kuukautta (95% luottamusväli, 15, 2-19, 9) ja 13, 9 kuukautta (95% luottamusväli, 12, 2-15, 1), ja kokonaiselossaoloaika oli 40, 1% ja 29, 7%. 2 vuotta (kuva 2B); kokonaiselinaikahyöty oli yhdenmukainen useimmissa alaryhmissä (Fig. S5). Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidon hyödyt suhteessa taudin etenemisvapaaseen elinaikaan, objektiiviseen vasteeseen ja hoitovasteen kestoon havaittiin myös potilailla, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli alle 1%, sekä kaikilla tutkimuspotilailla (Figs. S6 ja S7 sekä taulukko S9).

hierarkkisen testauksen toissijaiset päätepisteet

nivolumabin ja Ipilimumabin teho verrattuna Nivolumabiin ja Nivolumabiin yhdistettynä kemoterapiaan

ipilimumabin osuutta arvioitiin nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmällä tehdyssä analyysissä verrattuna nivolumabiin yksinään potilailla, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli vähintään 1% (kuva. S3)ja niillä, joiden PD-L1-lauseketaso on vähintään 50% (Kuva. S9 ja taulukko S9). Potilailla, joilla PD-L1 ilmentymistaso oli 1% tai enemmän, kokonaiselossaololuku 2 vuoden kohdalla oli 40.0% nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidolla ja 36, 2% nivolumabin monoterapialla. Potilailla, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli 50% tai enemmän, 2 vuoden kokonaiselossaololuku oli 48, 1% ja 41, 9%. Täydellinen vaste nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmällä saavutettiin 5, 8%: lla ja 3, 0%: lla potilaista, joilla PD-L1: n ilmentymistaso oli vähintään 1% ja 8, 8%: lla ja 4, 7%: lla potilaista, joilla PD-L1: n ilmentymistaso oli vähintään 50%. Hoitovasteen keston mediaani oli 23, 2 kuukautta (95%: n luottamusväli, 15, 2-32.2) nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa saaneilla potilailla, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli vähintään 1%; potilailla, joilla PD-L1-ilmentymistaso oli vähintään 50%; vasteen keston mediaani oli vastaavasti 31, 8 kuukautta (95% luottamusväli, 18, 7-ei saavutettu) ja 17, 5 kuukautta (95% luottamusväli, 13, 5-31, 0).

arvioimme myös nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmän hyötyä verrattuna nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmään potilailla, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli alle 1% (kuva. S6). Tavoitevastausprosentti oli 27.3% nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidolla ja 37, 9% nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoidolla. 2 vuoden kohdalla kokonaiselinaika oli 40, 4% ja 34, 7%. Hoitovasteen keston mediaani oli pidempi nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmällä kuin nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmällä (18, 0 kuukautta vs. 8, 3 kuukautta).

PD-L1: n ekspression ja Tuumorimutaation vaikutus

kuva 3.kuva 3. Kuolemanriski kasvaimen PD-L1 Ilmentymistason ja kasvaimen Mutaatiorasituksen mukaan.

on osoitettu kuolemanriski nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla potilailla ja solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla kasvaimen PD-L1 ilmentymistason, tuumorimutaation (mut) rasituksen tai molempien mukaan ennalta määritellyissä satunnaistetuissa ryhmissä tai tutkimuslääkeryhmissä. Riskisuhde ryhmälle, jonka PD-L1-lauseketaso on 1% tai enemmän, esitetään 97, 72%: n luottamusvälillä; ositetut riskisuhteet kaikille potilaille ja potilaille, joiden PD-L1-lauseketaso on 1% tai enemmän.

nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmällä saavutettiin kokonaiselinaikahyötyä kemoterapiaan verrattuna riippumatta PD-L1: n ilmentymistason alaryhmästä. Antipd-1–monoterapian valinnassa nykyisin käytettävien PD-L1: n lausekekynnysten eksploratiivinen analyysi osoitti enemmän muuttuvaa hyötyä (kuva 3). 679 potilaan joukossa (58.2%) potilailla, jotka saivat nivolumabia ja ipilimumabia, havaittiin yhtä suuri kokonaiselinaikahyöty riippumatta siitä, oliko heillä suuri tuumorimutaatiorasitus vai pieni tuumorimutaatiorasitus (≥10 vs. <10 mutaatiota megabaasia kohti), huolimatta aiemmasta havainnosta, joka koski parantunutta eloonjäämistä ilman taudin etenemistä potilailla, joilla oli suuri tuumorimutaatiorasitus.11

kahden keskeisen biomarkkerin (PD-L1-ekspressiotaso ja tuumorimutaatiorasitus) yhdistämisessä ei havaittu alaryhmää, joka olisi hyötynyt enemmän nivolumabista ja ipilimumabista solunsalpaajahoidon yhteydessä, vaikka otoskoot muuttuivatkin näissä analyyseissä vaatimattomammiksi. Esimerkiksi nivolumabin ja ipilimumabin kokonaiselinaikahyöty verrattuna kemoterapiaan potilailla, joilla oli suuri PD-L1-ilmentymistaso (≥50%) ja suuri tuumorimutaatiorasitus, oli samanlainen kuin potilailla, joilla oli alhainen PD-L1-ilmentymistaso (<1%) ja alhainen tuumorimutaatiorasitus (kuva 3 ja kuva. S10).

turvallisuus

Taulukko 2.Taulukko 2. Hoitoon liittyvät haittavaikutukset kaikilla nivolumabia ja Ipilimumabia tai solunsalpaajahoitoa saaneilla.

tiedot haittavaikutuksista kaikilla nivolumabia ja ipilimumabia tai solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla on esitetty taulukossa 2. Tutkijan mukaan 3.tai 4. asteen haittatapahtumien esiintymistiheys oli samanlainen nivolumabia ja ipilimumabia saaneessa ryhmässä ja solunsalpaajaryhmässä (32, 8% vs. 36, 0%). Hoitoon liittyvät minkä tahansa asteiset vakavat haittavaikutukset olivat yleisempiä nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidossa kuin solunsalpaajahoidossa (24, 5% vs. 13, 9%), samoin kuin hoidon keskeyttämiseen johtaneet hoitoon liittyvät haittatapahtumat (18, 1% vs. 9.1%). Nivolumabia ja ipilimumabia saaneessa ryhmässä yleisimmät hoitoon liittyneet haittavaikutukset, joilla oli mahdollinen immunologinen syy, olivat ihoreaktiot (34, 0%: lla potilaista) ja endokriiniset tapahtumat (23, 8%: lla) (taulukko S10). Hoitoon liittyviä kuolemantapauksia oli 8 potilaalla, jotka saivat nivolumabia ja ipilimumabia, ja 6 potilaalla, jotka saivat solunsalpaajahoitoa (Taulukko 2). Haittatapahtumat, jotka liittyivät nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmään ja kemoterapiaan PD-L1: n ilmentymistason mukaan,olivat samanlaisia kuin haittatapahtumat koko populaatiossa (taulukko S11), yhdenmukaisia aiempien tutkimusten (10 ja 11) kanssa, eikä ilmaantuvuus lisääntynyt pitemmän seurannan aikana.11

niistä 391 potilaasta, joiden PD-L1 ilmentymistaso oli vähintään 1% ja jotka saivat nivolumabia monoterapiana, luokkaan 3 tai 4 liittyviä haittavaikutuksia esiintyi 76 potilaalla (19.4%) ja minkä tahansa asteiset hoitoon liittyvät haittatapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen 48 potilaalla (12, 3%). Nivolumabimonoterapiaryhmässä tapahtui kaksi hoitoon liittyvää kuolemantapausta.

potilaista, joiden PD-L1: n ilmentymistaso oli alle 1%, raportoitiin vähemmän hoitoon liittyviä 3.tai 4. asteen haittatapahtumia tai vakavia haittatapahtumia nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidolla (27, 0%: lla haittatapahtumista ja 16, 2%: lla vakavista haittatapahtumista) kuin nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoidolla (55, 8%: lla ja 19, 2%: lla). Tässä alaryhmässä 3 hoitoon liittyvää kuolemaa tapahtui ryhmässä, joka sai nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa, ja 4 ryhmässä, joka sai nivolumabia yhdessä kemoterapian kanssa.