August 20, 2019, by NCI Staff

yksi syöpäsolujen ominaisuus, joka voi auttaa niitä saamaan ja säilyttämään jalansijan kehossa, on niiden kyky välttää ihmisen immuunijärjestelmän havaitsemista ja tuhoamista. Esimerkiksi jotkin kasvainsolut tuottavat normaalia suurempia määriä proteiineja, joita kutsutaan” älä syö minua ” – signaaleiksi, joita löytyy solun pinnalta.

nämä ”don’ t eat me” – proteiinit ovat eräänlainen immuunitarkistuspiste. Ne ovat” kuin syövän näkymättömyysviittoja”, jotka estävät makrofageiksi kutsuttuja valkosoluja havaitsemasta, nielaisemasta ja ahmimasta kasvainsoluja, selitti Irving Weissman Stanfordin yliopiston lääketieteellisestä tiedekunnasta.

uudessa tutkimuksessa tohtori Weissman ja hänen kollegansa ovat havainneet, että cd24-niminen proteiini on uusi ”don’ t eat me” – signaali, jonka he uskovat olevan mahdollinen kohde syövän immunoterapialle.

tutkimusryhmän havainnot viittaavat siihen, että munasarjasyöpä ja kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, jotka molemmat ovat tunnetusti vaikeita hoitaa, kuuluvat syöpiin, joihin CD24: n esto voisi kohdistua, sanoi Amira Barkal, MD, Stanfordin yliopiston tohtoriopiskelija ja uuden tutkimuksen johtava tutkija, joka julkaistiin 31.heinäkuuta Nature-lehdessä.

lisätyötä tarvitaan, jotta voidaan paremmin ymmärtää CD24: n rooli ihmisen kasvaimissa ja kehittää lääkkeitä, jotka voivat estää sen toiminnan, sanoi tohtori Susan McCarthy NCI: n syöpäbiologian osastolta. Mutta tutkimus ”tarjoaa todellisia mahdollisuuksia”, että kohdistaminen CD24 voisi auttaa potilaan immuunijärjestelmää toimimaan voimakkaammin tiettyjä syöpiä vastaan, mukaan lukien munasarjasyöpä ja kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, johon immunoterapia on toistaiseksi osoittanut vähäistä tehoa, tohtori McCarthy sanoi.

useimmat jo käytössä olevat immunoterapiatyypit kohdistuvat T-soluiksi kutsuttuihin valkosoluihin, jotka ovat elimistön toisen immuunipuolustuslinjan eli adaptiivisen immuniteetin keskeisiä osia. Sen sijaan makrofagit, joiden toiminta CD24 estää, ovat osa synnynnäistä immuunijärjestelmää—elimistön ensimmäinen puolustuslinja infektioita ja epänormaaleja soluja vastaan.

uudet löydökset ovat McCarthyn mukaan muistutus siitä, että makrofagit, eivätkä vain T-solut, voivat poistaa syöpäsoluja.

uusien ”Don ’t Eat Me” – signaalien etsiminen

”don’ t eat me ” – signaalien tavanomainen tarkoitus on estää makrofageja hyökkäämästä elimistön normaalien solujen kimppuun. Viime vuosikymmenellä Toht. Weissmanin laboratorio on tunnistanut kolme muuta” don ’t eat me” -proteiinia, PD-L1: n, CD47: n ja B2M: n, joita syöpäsolut käyttävät välttääkseen makrofageja.

sen lisäksi, että se toimii ”don’ t eat me”-signaalina makrofageille, PD-L1, jota on joissakin kasvainsoluissa, sitoutuu T-solujen PD-1-immuunitarkistusproteiiniin, joka sammuttaa adaptiivisen immuunivasteen.

hoitoja, joissa PD-L1 kohdistuu kasvainsoluihin, käytetään jo joidenkin syöpätyyppien hoitoon, ja CD47: ää salpaavia vasta-aineita on varhaisvaiheen kliinisissä tutkimuksissa. (Toht. Weissman on perustajajäsen, johtaja ja konsultti yrityksessä, jolla on lisenssejä CD47-pohjaisiin löytöihin.)

koska kaikki cd47: ää ilmentävät syöpäpotilaat eivät reagoi yhtä hyvin CD47: ää estäviin vasta-aineisiin, Barkal ja muut Tri Weissmanin laboratoriossa epäilivät, että joissakin kasvainsoluissa oli vielä tuntemattomia lisäproteiineja ”don’ t eat me”.

etsiessään uusia ”don’ t eat me” – proteiineja ryhmä hyödynsi sitä, että kaikki kolme aiemmin tunnistettua tämäntyyppistä proteiinia tuottavat samantyyppisiä signaaleja makrofagien sisällä. Nämä signaalit tukahduttavat makrofagien kyvyn nielaista soluja, tohtori Weissman sanoi.

”aloimme tutkia erilaisia ihmisen syöpiä nähdäksemme, oliko olemassa muita molekyylejä, jotka käyttivät tätä samantyyppistä signalointimekanismia ja joita oli suurina pitoisuuksina eri kasvaintyypeissä. Ja niin me kotiuduimme CD24: llä”, Barkal sanoi.

käyttäen Cancer Genome Atlas-ohjelman ja NCI: n KOHDEOHJELMAN tietoja Stanfordin ryhmä havaitsi, että cd24-geenin ilmentyminen oli kasvaimissa suurempi kuin vastaavassa normaalissa kudoksessa. Cd24: n ilmentymä kohosi rajuimmin munasarjasyövässä. Se oli myös selvästi suurempi kolmoisnegatiivisissa rintasyövissä kuin terveissä rintasoluissa tai estrogeeni – ja progesteronireseptoripositiivisissa rintasyövissä.

myöhemmissä kokeissa ryhmä osoitti, että kasvaimia infiltroivat makrofagit vuorovaikuttavat CD24: n kanssa siglec-10-nimisen reseptorin kautta.

Cd24: n esto

selvittääkseen, onko CD24 Uusi ”don’ t eat me”-proteiini, tutkijat käyttivät geenimuokkaustyökalua, jolla CD24-proteiinia valmistava geeni poistettiin laboratoriossa kasvatetusta ihmisen rintasyöpäsolulinjasta. Sitten he sekoittivat cd24: n puutteelliset solut ja normaalit rintasyöpäsolut ihmisen makrofageihin laboratorioastioissa.

”näimme, että makrofagit nielivät ja söivät eli tyhjensivät soluja, joissa oli cd24: ää, paljon herkemmin kuin syöpäsolut, joissa oli CD24: ää”, Barkal sanoi.

CD24: ää ilmentävien kasvainsolujen—myös metastasoitunutta munasarjasyöpää tai kolmoisnegatiivista rintasyöpää sairastavien potilaiden-hoitaminen vasta—aineella, joka estää cd24: n ja sen makrofagireseptorin, Siglec-10: n, välisen vuorovaikutuksen, paransi myös makrofagien kykyä tyhjentää kasvainsoluja. Sen sijaan CD24-estävä vasta-aine ei vaikuttanut niiden kasvainsolujen makrofagipuhdistumaan, joilta CD24 puuttui.

Hiirillä tehdyt kokeet yhdistivät CD24: n edelleen kasvaimen kasvuun ja osoittivat, että se voi estää makrofageja hyökkäämästä kasvainsolujen kimppuun. Lisäksi hiirillä, joilla oli jo todettu kasvain, viiden cd24-estovasteannoksen hoito 2 viikon aikana vähensi kasvaimen kasvua verrattuna hoitoon, joka ei kohdistunut CD24-vasta–aineeseen (kontrolli -).

koska joissakin kasvainsoluissa voi olla kohonneita sekä CD24 – että CD47-pitoisuuksia, ryhmä testasi laboratoriokokeissa myös cd24-ja CD47-estovasta-aineiden yhdistelmähoidon vaikutuksia eri kasvainsolutyyppeihin.

tulokset viittaavat siihen, että useiden ”don’ t eat me”-proteiinien estäminen saattaa olla tehokkaampaa joidenkin syöpien hoidossa, tutkimusryhmä totesi, ja että CD24 on dominoiva ”don’ t eat me” – signaali muissa syövissä, kuten munasarjasyövässä ja kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä.

ja koska CD24-tasot ovat selvästi korkeammat joissakin kasvaimissa kuin vastaavassa normaalissa kudoksessa, Barkal sanoi, CD24-estohoitojen pitäisi pystyä kohdistamaan ja poistamaan kasvainsoluja vahingoittamatta terveitä soluja.

”Tämä tutkimus on tärkeä, koska meillä oli jo viitteitä aiemmista tutkimuksista, että jos kasvainsolussa on useita ’don’ t eat me ’- proteiineja, sinun täytyy estää useita proteiineja ja selvittää, mitkä niistä ovat kriittisiä kullekin syöpätyypille”, tohtori McCarthy sanoi.

Plotting a Path Forward

To follow up on the new findings, Barkal said, ”We will need to analyze more primary tumors from patients to figure out where CD24 is present—and found at kohonneet tasot—in breast, ovarian, and other Cancer.”

tulevassa työssä on myös selvitettävä, onko olemassa ylimääräisiä ”don’ t eat me” – signaaleja, jotka pitäisi estää, tohtori Weissman sanoi. Tunnistaminen, mitkä niistä ilmaistaan kunkin syöpätyypin, sekä eri potilailla, joilla on sama kasvain tyyppi, hän sanoi, voi auttaa ennustamaan, mitkä potilaat vastaavat erityisiä hoitoja, jotka estävät näitä signaaleja, hän sanoi.

pidemmällä aikavälillä tiimi toivoo kehittävänsä CD24-estävän vasta-aineen, joka on turvallinen käytettäväksi ihmisille ja alkavansa testata sitä potilailla, Barkal sanoi.

”emme vielä tiedä, tehoaako CD24-salpaus yksinään joihinkin syöpiin vai pitääkö se yhdistää muihin immunoterapioihin tai muihin syöpälääkkeisiin vaikutuksen optimoimiseksi”, Barkal sanoi.

lisäksi tohtori Weissman varoitti, että vaikka ryhmä käytti laboratoriokokeissaan tietyntyyppistä ihmisen makrofagia, potilaiden tilanne on todennäköisesti monimutkaisempi. Ihmisen immuunijärjestelmään kuuluu monia makrofagi-alatyyppejä, ja yksittäiset ihmisen kasvaimet voivat sisältää useampia kuin yhden näistä, hän sanoi.